综述：从发掘到抗癌靶点：人类BCL-2启动子G-四链体与i-基序

这篇综述系统阐述了BCL-2基因启动子区G-四链体（G4）和i-基序的结构特征及其在癌症治疗中的靶向价值。作者详细解析了这些非经典核酸二级结构如何调控BCL-2转录（涉及Sp1、WT1等转录因子），并评述了靶向G4/i-基序的小分子（如IMC-76、IMC-48）通过稳定特定构象实现基因表达双向调控的机制，为开发低毒性的抗癌策略提供了新思路。

　　

G-四链体与i-基序：BCL-2基因调控的双重密码

Abstract

癌症作为全球健康威胁，其治疗面临化疗毒性大等挑战。BCL-2基因的过度表达通过抑制细胞凋亡促进肿瘤发展，其启动子区的G4和i-基序结构成为新型靶点。这些非经典核酸结构能结合蛋白质和小分子，调控基因转录，为精准抗癌提供可能。

Introduction

BCL-2作为抗凋亡蛋白，其过表达与淋巴瘤（如t(14;18)易位）等多种癌症相关。该基因受P1、P2、M三个启动子调控，其中GC富集的P1启动子含G4/i-基序形成序列。研究表明，靶向这些结构可避免传统化疗副作用，通过转录抑制实现抗癌。

Functions of G-quadruplex

G4通过Hoogsteen氢键形成四链体，其拓扑多样性（平行/反平行）影响功能。在BCL-2启动子中，Pu39序列形成的G4能作为转录沉默元件，其六段G-富集区（含G₁₇/G₁₈关键位点）的动态变化直接关联基因表达调控。

Dynamic nature of BCL-2 promoter i-motif

i-基序在pH 6.6时与柔性发卡结构共存。小分子IMC-76（孕烷衍生物）通过稳定i-基序上调BCL-2，而IMC-48（胆甾烷衍生物）则促进发卡构象导致基因沉默，展现"分子开关"特性。

Therapeutic targeting

靶向BCL-2 G4的配体（如吡啶并吩嗪衍生物）通过稳定特定拓扑结构抑制转录。挑战在于提高选择性——目前策略包括设计环特异性结合剂或寡核苷酸偶联物，以区分近10,000种人类G4结构。

Conclusion

BCL-2启动子G4/i-基序的动态互变为癌症治疗提供了"一靶双控"的可能性。未来需结合结构生物学与计算化学，开发能精准识别特定构象的下一代调节剂。

（注：全文严格依据原文缩编，未添加非文献内容，专业术语如G-quadruplex/G4、i-motif等均保留原格式）