靶向核糖体生物合成：儿童神经母细胞瘤治疗的新策略与FBL标志物的发现

本研究针对MYCN驱动的高危神经母细胞瘤治疗难题，通过RNA聚合酶I（Pol I）抑制剂CX-5461和BMH-21靶向核糖体生物合成通路，证实其可抑制细胞增殖并激活p21凋亡通路，同时鉴定出rRNA成熟因子FBL作为预后不良标志物，为开发新型靶向疗法提供理论依据。

　　

神经母细胞瘤是儿童最常见的颅外实体肿瘤，尤其对于携带MYCN基因扩增的高危患者，现有治疗方案的五年生存率长期停滞在50%左右。这种临床困境的核心在于MYCN蛋白直接激活核糖体生物合成（Ribosome biogenesis），驱动肿瘤细胞疯狂增殖，但直接靶向MYCN的疗法至今未能突破。来自法国里昂癌症研究中心（Cancer Research Center of Lyon）的研究团队另辟蹊径，通过抑制核糖体生物合成通路的关键环节，为这一致命性儿童肿瘤带来了新的治疗曙光。相关成果发表在《Biochimie》上，揭示了RNA聚合酶I（Pol I）抑制剂与rRNA成熟因子FBL的双重治疗价值。

研究采用患者来源的神经母细胞瘤细胞系（含不同MYCN状态）和经典IMR-32细胞系，结合公开数据库和内部队列的RT-qPCR数据。关键技术包括：RNA Pol I抑制剂（CX-5461/BMH-21）药效评估、细胞增殖（MTS）检测、凋亡通路分析、FBL基因敲降实验及临床预后相关性研究。

【神经母细胞瘤细胞系对RNA聚合酶I抑制剂敏感】

IMR-32细胞经CX-5461和BMH-21处理后，IC₅₀分别达173.6 nM和202.3 nM。两种抑制剂均通过诱导核糖体应激（Ribosomal stress）激活p21依赖的凋亡通路，且BMH-21独特地引发RPA194亚基降解。

【FBL作为预后标志物的发现】

通过分析Versteeg数据集和本地队列，发现核仁蛋白Fibrillarin（FBL）高表达与患者不良预后显著相关。基因敲降实验证实FBL缺失可抑制肿瘤细胞增殖，确立其作为rRNA成熟环节的治疗靶点。

【讨论与结论】

该研究首次在神经母细胞瘤中验证BMH-21的疗效，其非基因毒性特点优于传统DNA损伤类药物。突破性发现FBL的临床价值，将核糖体生物合成抑制策略从转录延伸扩展至rRNA成熟阶段。这些发现不仅解释了既往关于MYCN状态与治疗响应争议的部分机制，更提供了可快速转化的临床靶点——目前已有CX-5461进入血液瘤临床试验，本研究为其拓展至实体瘤应用奠定基础。团队特别指出，针对核糖体生物合成通路的"多环节协同抑制"可能是克服MYCN驱动肿瘤耐药性的关键策略。