药物重定位揭示蛋白酶体抑制剂通过抑制炎症驱动化疗耐药在三阴性乳腺癌类器官中的抗增殖作用

推荐：针对三阴性乳腺癌(TNBC)化疗耐药难题，研究人员通过高通量筛选133种FDA批准抗癌药物，发现蛋白酶体抑制剂Bortezomib(BTZ)和Carfilzomib(CFZ)能显著抑制TNBC类器官生长。研究揭示其通过下调核糖体蛋白表达、阻断翻译过程及细胞周期，同时逆转阿霉素(DXR)诱导的炎症耐药机制，为克服TNBC临床耐药提供新策略。

　　

三阴性乳腺癌(TNBC)因其缺乏激素受体和HER2表达，治疗选择有限且易产生化疗耐药，导致患者生存率显著低于其他乳腺癌亚型。尽管化疗初期有效，但耐药性常引发复发和转移，尤其晚期TNBC患者五年生存率不足15%。这一临床困境亟需突破性治疗策略。传统细胞模型难以模拟肿瘤异质性，而源自化疗后残留肿瘤的类器官(PDO)为研究耐药机制提供了更精准的平台。

为解决这一难题，泰国玛希隆大学医学院(Mahidol University Faculty of Medicine)的研究团队开展了一项创新研究。他们从4例化疗后进展的TNBC患者原发灶和转移灶建立类器官模型，通过整合基于图像的筛选、药物敏感性测试和多组学分析，系统评估了133种FDA批准药物的抗肿瘤效果。研究发现蛋白酶体抑制剂BTZ和CFZ能有效克服临床耐药，相关成果发表于《Biomedicine》。

研究采用三大关键技术：1) 患者来源类器官培养技术，保留原发肿瘤分子特征；2) 基于生长速率抑制(GR)值的高通量药物筛选；3) 整合蛋白质组学(LC-MS/MS)与转录组学(RNA-seq)的多组学分析。实验设计模拟临床给药方案，通过药物"脉冲-清除"实验动态评估疗效。

研究结果揭示：
3.1 类器官模型特征
成功建立的TNBC类器官保持原发肿瘤的ER/PR/HER2阴性特征及Ki67高表达，病理形态与来源组织高度一致。

3.2 高通量筛选发现有效药物
在初筛中，18种药物显示细胞毒性，其中蛋白酶体抑制剂和DNA拓扑异构酶II抑制剂表现最优。BTZ和CFZ的GR₅₀值达纳摩尔级，显著优于其他药物(p<0.0001)。

3.3 蛋白酶体抑制剂作用机制
蛋白质组分析发现BTZ/CFZ处理下调RPL12等13种核糖体蛋白(平均降低5倍)，导致翻译过程受损。新生蛋白检测证实蛋白质合成减少60%-80%(p<0.01)。

3.4 细胞周期调控效应
BTZ诱导G₂/M期阻滞，CFZ同时阻滞S期和G₂/M期，流式细胞术显示细胞周期分布显著改变(p<0.05)。

3.5 克服耐药性
在模拟临床给药的"1小时给药-47小时清除"实验中，BTZ/CFZ的GR值持续下降至-0.8，而阿霉素(DXR)组出现耐药反弹(GR>0)，证实其克服DTP(药物耐受持久细胞)的能力。

3.6 转录组学机制
RNA-seq揭示DXR激活STING1/RIG-I通路引发"病毒反应"样炎症(330个差异基因)，而BTZ下调IFITM1(19倍)和CD74(7倍)等关键基因，逆转NF-κB和干扰素信号通路。

这项研究首次在临床相关模型中系统证实：蛋白酶体抑制剂通过"双管齐下"机制——既抑制核糖体生物合成又阻断炎症信号——有效克服TNBC化疗耐药。特别值得注意的是，BTZ能逆转DXR诱导的干扰素相关DNA损伤抵抗特征(IRDS)，这为解释其临床潜力提供了分子基础。

研究创新性地采用动态GR指标评估药物持续效应，克服了传统IC₅₀指标的局限性。尽管存在类器官微环境模拟不足的局限，但该成果为TNBC精准治疗带来重要启示：基于炎症信号激活状态的生物标志物可能指导蛋白酶体抑制剂的临床应用。未来研究需优化给药策略，并开发新一代不可逆蛋白酶体抑制剂以提高实体瘤治疗效果。

这项工作不仅为TNBC治疗提供新思路，更建立了将药物重定位与功能性类器官模型相结合的研究范式，对推动个体化癌症治疗具有重要价值。