新型3-芳基吡唑烷类双食欲素受体拮抗剂的发现与构效关系研究——治疗短效速眠障碍的新策略

【编辑推荐】为开发满足快速起效(<30 min)和短效维持(2-4 h)要求的睡眠障碍治疗药物，研究人员基于先导化合物(+)-6设计出新型3-芳基吡唑烷类双食欲素受体拮抗剂(DORA)，通过系统构效关系(SAR)研究获得(+)-33等候选分子，其在大鼠睡眠模型中显示疗效但因CYP3A4抑制问题终止开发，为短效催眠药研发提供了重要参考。

　　

在现代社会，睡眠障碍已成为影响全球约30%人口的公共卫生问题。传统镇静催眠药物普遍存在次日残留效应、依赖风险等问题，而靶向食欲素受体系统的双食欲素受体拮抗剂(Dual Orexin Receptor Antagonist, DORA)因其独特的促觉醒通路调控机制，展现出更好的安全性和特异性。然而，现有DORA药物如suvorexant等半衰期较长，难以满足需要快速入睡且次日需保持清醒状态的特定人群需求——如夜班医护人员、跨时区旅行者等亟需短效速眠解决方案。

针对这一临床需求，研究人员开展了一项创新性药物化学研究。基于前期发现的先导化合物(+)-6，研究团队通过理性药物设计，构建了结构更简单的3-芳基吡唑烷类化合物库。通过系统的构效关系(Structure-Activity Relationship, SAR)研究，重点考察了吡唑烷核心三个位点的取代基变化对活性和药代特性的影响。采用荧光成像板读数仪(FLIPR)进行体外受体拮抗活性检测，结合计算机模拟(in silico)预测药物动力学参数，最终获得候选分子(+)-33——该化合物在大鼠睡眠模型中证实了其快速诱导睡眠(onset <30 min)和短时维持(2-4 h)的特性，但因存在时间依赖性CYP3A4抑制问题而终止开发。这项发表于《Bioorganic 》的研究为开发新一代短效DORA药物提供了重要分子模板和设计策略。

关键技术方法包括：1) 基于FLIPR的体外活性筛选；2) 运用FaSSIF(空腹状态模拟肠液)评估溶解特性；3) 大鼠睡眠模型验证体内功效；4) 采用dGSH(丹磺酰化谷胱甘肽)捕获法检测CYP3A4抑制活性。

【发现新型吡唑烷类DORAs】章节揭示，通过简化三环骨架设计获得的(+)-7保持纳摩尔级拮抗活性(OX₁R IC₅₀=3.2 nM, OX₂R IC₅₀=6.4 nM)，其晶体结构显示关键氢键网络与受体结合口袋的相互作用模式。

【结论】部分强调，尽管(+)-33因代谢问题未能进入后续开发，但该研究首次证实3-芳基吡唑烷骨架可实现理想的DORA药效特征：1) 芳环4'-甲氧基对维持活性至关重要；2) 吡唑烷N-1取代基显著影响代谢稳定性；3) 右旋异构体普遍优于左旋体。Jean-Philippe Surivet等作者在讨论中指出，该系列化合物特殊的"分子开关"效应——即通过构象变化实现受体选择性调控，为未来设计可逆性短效DORA提供了新思路。

这项研究的重要意义在于：一方面验证了简化分子骨架的策略可行性，相比传统三环DORA显著降低合成难度；另一方面建立了清晰的SAR模型，特别是发现N-1位取代基与CYP抑制活性的相关性，为后续规避代谢毒性提供了明确方向。虽然(+)-33未能成为临床候选，但其展现的PK/PD特性证明3-芳基吡唑烷类结构确实能够满足"按需催眠"的治疗需求，为开发更安全的短效睡眠药物奠定了坚实基础。