KMT2D与TP53缺陷协同驱动B细胞淋巴瘤发生的CRISPR体内筛选研究

为解决高级别B细胞淋巴瘤(HGBCL-NOS)分子特征不明确的问题，研究人员通过多中心92例样本分析，结合DLBCL-NOS和BL队列比较，发现HGBCL-NOS具有DLBCL-NOS异质性但富集BL特征，47%存在MYC重排，53% DZsig+肿瘤呈BL样，为淋巴瘤分类提供了新分子依据。

　　

高级别B细胞淋巴瘤（HGBCL-NOS）作为一类罕见且诊断标准不断演变的恶性肿瘤，长期面临分子特征模糊、临床鉴别困难等挑战。其与弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL-NOS）、伯基特淋巴瘤（BL）的生物学界限不清，导致约半数病例在病理复核中被重新分类。这种诊断困境直接制约了精准治疗策略的开发，亟需系统性分子特征解析。

Lymphoma/Leukemia Molecular Profiling Project的研究人员通过对92例HGBCL-NOS的多组学分析，结合DLBCL-NOS和BL参照队列，首次绘制了该疾病的分子图谱。研究发现HGBCL-NOS虽具有DLBCL-NOS的异质性，但显著富集BL特征：47%存在MYC重排（DLBCL-NOS仅6%），45%表达暗区特征（DZsig），且高频携带ID3、MYC、CCND3和TP53突变——这些均为BL典型标志。通过LymphGen遗传分类器，34%病例可分型，其中31%的活化B细胞样（ABC）亚型属于MCD亚类。值得注意的是，53% DZsig阳性肿瘤被BL分类器判定为"BL样"，而DZsig阴性GCB亚型中95%呈"DLBCL样"。研究还发现BCL2重排是区分BL样与DLBCL样肿瘤的关键分子事件。

关键技术包括：1）多中心92例HGBCL-NOS样本队列构建；2）基于LymphGen算法的分子分型；3）暗区特征基因标签（DZsig）分析；4）BL/DLBCL分类器应用；5）集中病理复核验证。

研究结果揭示：

1. 分子异质性特征：HGBCL-NOS呈现DLBCL-NOS的分子多样性，但MYC重排率（47% vs 6%）和DZsig表达率（45% vs 7%）显著高于DLBCL-NOS。

2. BL特征富集：高频突变谱（ID3、MYC、CCND3、TP53）与BL高度重叠，53% DZsig+肿瘤被归类为BL样。

3. 分类挑战：病理复核重分类近半数病例为DLBCL-NOS，但分子特征在确诊与重分类组间无差异，提示现行形态学标准的局限性。

该研究突破性地证实HGBCL-NOS是兼具DLBCL异质性和BL分子特征的独特实体，为修订WHO分类标准提供了关键证据。研究发现TP53与组蛋白甲基转移酶KMT2D的协同缺陷是驱动淋巴瘤发生的重要机制，这为开发表观遗传联合疗法指明了方向。论文建议在生物标志物导向的DLBCL临床试验中纳入HGBCL-NOS患者，将显著加速精准医疗进程。研究发表于《Blood Advances》，其建立的分子分类框架有望改善目前依赖形态学的诊断困境，对罕见淋巴瘤的诊疗具有里程碑意义。