母体免疫激活与抗生素干预对子代神经发育、行为及肠道菌群的协同影响机制研究

研究人员针对母体免疫激活(MIA)和抗生素(ABX)干预对子代神经发育的协同影响这一科学问题，通过建立妊娠期大鼠LPS诱导的MIA模型联合抗生素肠道菌群干扰实验，发现LPS暴露显著增加子代焦虑样行为和重复行为，并降低前额叶皮层5HT1a受体表达；而抗生素干预主要影响子代肠道菌群α多样性。该研究为阐释围产期感染与抗生素使用的神经发育风险提供了新证据。

　　

在生命早期发育的关键窗口期，母体环境因素对胎儿神经系统的编程作用日益受到关注。流行病学研究表明，妊娠期感染与子代自闭症谱系障碍(ASD)、注意力缺陷多动症(ADHD)等神经发育疾病风险显著相关。其中，母体免疫激活(Maternal Immune Activation, MIA)被认为是关键机制——无论是1964年风疹疫情、1918年流感大流行还是近年COVID-19疫情，母体感染均被证实会提高子代神经精神疾病发病率。与此同时，抗生素作为妊娠期常用药物，其对肠道菌群的干扰可能通过"肠-脑轴"影响神经发育。然而，这两种常见产前应激源是否存在协同效应，其作用机制如何，仍是亟待解决的科学问题。

爱尔兰科克大学学院(University College Cork)的研究团队在《Brain, Behavior, 》发表最新研究，通过建立创新的动物模型，系统评估了MIA与抗生素暴露对子代神经行为的多维度影响。研究采用妊娠期Sprague Dawley大鼠模型，从胚胎期12-18天(E12-18)连续给予低剂量脂多糖(LPS)腹腔注射模拟细菌感染，同时通过饮用水投喂氨苄青霉素、新霉素和万古霉素三联抗生素(ABX)干扰肠道菌群。研究团队运用胚胎形态测量、超声发声记录、旷场实验、埋珠测试等行为学分析，结合前额叶皮层5HT1a受体免疫荧光染色和16S rRNA测序技术，全面解析了产前应激对子代神经发育的长期影响。

胚胎形态学分析显示，LPS暴露导致胚胎体重、顶臀长度及胎盘重量显著降低，其中LPS/ABX联合暴露组胚胎体重较对照组降低达13.5%，提示产前炎症可能引发宫内生长受限(IUGR)。行为学结果呈现明显的性别差异：LPS暴露雄性后代在旷场测试中静止不动(immobile episodes)次数增加2.3倍，表现出典型焦虑样行为；而雌性后代则在埋珠测试中埋藏大理石数量增加35%，显示重复刻板行为增强。分子机制研究发现，LPS组雄性后代前额叶皮层5HT1a受体表达强度降低21%，这可能解释了其焦虑行为表型。

肠道菌群分析揭示，产前ABX暴露显著降低子代菌群α多样性(Shannon指数下降18%)和物种丰富度(Chao1指数降低22%)，且这种改变持续至出生后40天(P40)。值得注意的是，LPS单独暴露未显著改变菌群结构，但LPS/ABX联合暴露导致特定菌群如Muribaculaceae和Lachnospiraceae相对丰度发生显著改变。

这项研究首次系统阐明产期MIA与抗生素暴露对子代神经发育的差异化影响：LPS主要通过影响5HT1a受体表达导致行为异常，而抗生素主要造成持久性菌群紊乱。研究创新性地发现两种应激源的作用机制相对独立，未表现出预期的协同效应，这可能与抗生素潜在的抗炎作用相关。该成果为临床围产期感染管理和抗生素使用提供了重要参考，提示需要特别关注妊娠期细菌感染男性的神经发育风险，并为开发针对肠道菌群-免疫-脑轴的干预策略奠定了理论基础。未来研究可进一步探索益生菌等微生态调节剂对MIA诱导神经损害的改善作用。