过表达miR-455-3p改善晚发型阿尔茨海默病认知功能的机制研究

本研究针对阿尔茨海默病（AD）中认知与运动功能障碍的临床难题，通过构建miR-455-3p转基因（TG）与敲除（KO）的hAbKI小鼠模型，首次系统揭示了该miRNA通过调控APP/BACE1通路改善空间记忆（Morris水迷宫）、运动协调（转棒测试）及焦虑行为（明暗箱实验）的神经保护作用，为AD治疗提供了新靶点。

　　

在老龄化社会背景下，阿尔茨海默病（AD）已成为全球公共卫生危机。尽管已知β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积和tau蛋白缠结是AD的病理特征，但现有疗法仍无法有效阻止疾病进展。更棘手的是，晚发型AD患者常伴随运动功能障碍和焦虑行为，这些症状的分子机制尚不明确。近年来，微小RNA（miRNA）作为基因表达的精细调控者，在神经退行性疾病中的作用逐渐浮出水面。其中，miR-455-3p因其在AD患者脑脊液和血清中的异常表达，被推测可能参与疾病进程，但缺乏直接证据。

针对这一科学空白，美国德克萨斯理工大学健康科学中心（Texas Tech University Health Sciences Center）的研究团队开展了一项开创性研究。他们巧妙地将miR-455-3p转基因（TG）和敲除（KO）小鼠与人类淀粉样蛋白β基因敲入（hAbKI）小鼠杂交，构建了双重突变模型，通过多维度行为学测试结合分子生物学手段，首次在活体动物层面证实了miR-455-3p对AD相关认知和运动缺陷的调控作用。这项发表在《Brain Research》的研究，为AD治疗提供了全新视角。

关键技术方法

研究采用CRISPR基因编辑技术构建miR-455-3p KO小鼠，通过原核注射制备TG小鼠。行为学评估包括Morris水迷宫（MWM）测试空间记忆、Y迷宫检测工作记忆、转棒实验分析运动协调性、明暗箱实验评估焦虑样行为。实验采用双盲设计，涵盖雌雄各半的6组基因型小鼠（每组n=10），统计采用ANOVA与事后检验。

研究结果

2.1.1 miR-455-3p转基因小鼠

TG小鼠寿命较野生型（WT）延长5个月，KO小鼠缩短4个月。电镜和Golgi染色显示TG组线粒体形态完整、树突棘密度增加，KO组则出现线粒体碎片化和突触损伤。

Motor coordination and balance in the rotarod test

转棒测试中，miR-455-3p TG组跌落潜伏期（132±15秒）显著优于hAbKI组（68±12秒）和KO×hAbKI组（45±9秒）（p<0.01），表明其过表达可抵抗AD相关的运动协调障碍。

Discussion

研究发现miR-455-3p通过双重机制发挥神经保护作用：一方面直接靶向APP mRNA 3'UTR降低Aβ生成，另一方面上调PGC1α/NRF1/TFAM通路改善线粒体生物合成。特别值得注意的是，KO×hAbKI小鼠表现出最严重的认知-运动联合缺陷，提示内源性miR-455-3p对AD病理具有缓冲作用。

结论与意义

该研究首次证实miR-455-3p是AD多系统功能障碍的关键调节因子：

1. 治疗意义：为开发基于miRNA的AD联合疗法（同时靶向Aβ和运动症状）提供理论依据

2. 诊断价值：巩固了miR-455-3p作为AD外周生物标志物的地位

3. 机制突破：揭示了miRNA通过协调突触可塑性与线粒体动态平衡对抗神经退行性变的普适性机制

   这些发现不仅为AD治疗开辟了新途径，也为理解其他tau蛋白病（如额颞叶痴呆）的共性机制提供了参考框架。