氨氯地平通过调控AKT/GSK3β/β-catenin轴下调MGMT增强替莫唑胺对胶质瘤干细胞的协同杀伤作用

胶质母细胞瘤治疗面临TMZ耐药重大挑战，苏州大学团队发现降压药氨氯地平可通过抑制AKT/GSK3β/β-catenin通路下调DNA修复酶MGMT表达，显著增强TMZ对胶质瘤干细胞(GSCs)的杀伤效果，动物实验证实其可延长荷瘤小鼠生存期，为临床克服化疗耐药提供新策略。

　　

胶质母细胞瘤作为最具侵袭性的脑肿瘤，其治疗始终面临化疗耐药的严峻挑战。替莫唑胺(TMZ)作为一线化疗药物，常因肿瘤细胞中O⁶-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)的修复作用而失效，这种现象在具有干细胞特性的胶质瘤干细胞(GSCs)中尤为显著。这些细胞不仅具有自我更新和多向分化能力，更通过高表达MGMT形成化疗抵抗的"堡垒"。与此同时，Wnt/β-catenin信号通路的异常激活被发现与MGMT表达密切相关，但如何靶向这一通路增强化疗敏感性仍是未解难题。

苏州大学放射医学与辐射防护国家重点实验室的研究人员在《Cellular Signalling》发表的研究中，创新性地探索了降压药氨氯地平的抗肿瘤协同作用。研究采用GSC23和T98G来源的GSCs细胞系，通过3D肿瘤球培养、CCK-8细胞活力检测、流式细胞术等技术，结合裸鼠颅内异种移植模型，系统评估了氨氯地平单用及与TMZ联用的效果。

GSCs是天然TMZ耐药群体

生物信息学分析显示GSCs标志物Nestin和SOX2在胶质瘤中高表达。Western blot证实GSCs中MGMT表达显著高于普通胶质瘤细胞，且对TMZ敏感性降低达5-8倍。

β-catenin参与氨氯地平与TMZ的协同作用

氨氯地平以剂量依赖方式降低β-catenin总蛋白水平，抑制其核转位，进而下调MGMT表达。CHIR-99021抑制GSK-3β或过表达β-catenin均可逆转氨氯地平的作用，证实AKT/GSK3β/β-catenin轴的关键调控地位。

动物实验验证协同效应

颅内移植模型显示，氨氯地平联合TMZ治疗组小鼠生存期较单药组延长47%，肿瘤体积缩小62%，免疫组化证实治疗组β-catenin和MGMT表达显著下调。

这项研究首次揭示氨氯地平可通过调控AKT/GSK3β/β-catenin-MGMT轴逆转GSCs的TMZ耐药性。特别值得注意的是，作为已上市的心血管药物，氨氯地平具有已知的安全性特征和血脑屏障穿透能力，这为其临床转化提供了独特优势。研究不仅为克服胶质瘤化疗耐药提供了新策略，也为老药新用开发抗肿瘤辅助疗法树立了典范。未来研究可进一步探索不同CCB类药物在此通路中的特异性作用，以及与其他靶向治疗的联合潜力。