铁死亡通过内皮细胞衰老加剧脓毒症相关肺损伤：聚焦SIRT4-STAT3-ACSL4信号轴调控机制

本研究针对脓毒症中血管细胞衰老的调控机制，揭示了铁死亡(Ferroptosis)通过SIRT4-STAT3-ACSL4信号轴促进肺血管内皮细胞衰老的关键作用。研究人员发现抑制铁死亡可显著减轻细胞衰老和肺损伤，首次阐明线粒体去乙酰化酶SIRT4通过调控STAT3乙酰化抑制ACSL4转录的分子机制，为脓毒症相关器官损伤提供了新的治疗靶点。该成果发表于《Cellular Signalling》，为代谢-表观遗传交互调控衰老提供了理论依据。

　　

脓毒症作为感染引发的全身炎症反应，常导致急性肺损伤等致命并发症，其中血管内皮屏障功能障碍是核心病理特征。传统观点认为衰老细胞可通过免疫清除维持组织稳态，但脓毒症中衰老内皮细胞持续积累并分泌促炎因子(SASP)，形成恶性循环。近年研究发现NAD⁺依赖性去乙酰化酶Sirtuin家族与衰老密切相关，而铁死亡——这种铁依赖的脂质过氧化死亡方式，在衰老研究中逐渐受到关注。然而，铁死亡是否参与脓毒症相关内皮衰老？其分子开关如何调控？这些问题成为领域内亟待破解的科学谜题。

徐州医科大学附属医院的研究团队在《Cellular Signalling》发表的研究中，通过构建体外衰老内皮细胞模型和脓毒症小鼠模型，结合分子生物学与代谢组学技术，系统揭示了铁死亡-衰老的恶性循环及其核心调控机制。研究采用的主要技术包括：复制性衰老HUVECs模型构建、NAD⁺水平检测、染色质免疫共沉淀(ChIP)、双荧光素酶报告基因等，临床样本来源于Xuyi县人民医院伦理委员会批准的动物实验。

铁死亡在衰老和老化条件下被激活

研究发现复制性衰老的内皮细胞呈现典型衰老标志(SA-β-gal活性升高，P16/P21表达上调)，同时伴随NAD⁺耗竭和铁死亡关键分子ACSL4的异常高表达。使用铁死亡诱导剂RSL3可加速细胞衰老进程，而铁死亡抑制剂Ferrostatin-1则能显著缓解该现象。

讨论

深入机制研究表明，线粒体定位的SIRT4通过去乙酰化修饰STAT3，抑制其对ACSL4启动子的转录激活作用。在脓毒症条件下，SIRT4表达下调导致STAT3乙酰化水平升高，进而促进ACSL4介导的铁死亡和衰老表型。过表达SIRT4可逆转LPS诱导的内皮功能障碍，这一发现为"代谢-表观遗传"交叉调控理论提供了新证据。

该研究首次阐明SIRT4-STAT3-ACSL4轴是脓毒症肺损伤的核心调控通路：SIRT4缺失→STAT3乙酰化增强→ACSL4转录激活→铁死亡级联反应→内皮细胞衰老→肺屏障功能破坏。这不仅为理解脓毒症器官损伤提供了新视角，更为开发靶向铁死亡的抗衰老策略奠定了理论基础。特别值得注意的是，研究揭示了NAD⁺代谢与铁死亡之间的内在联系，为老年脓毒症患者的精准治疗提供了潜在干预靶点。