TFAP2A调控UBE2C在子宫内膜蜕膜化及胚胎植入中的关键作用及临床意义

本研究针对反复植入失败(RIF)患者子宫内膜容受性障碍的机制，通过转录组分析发现UBE2C是子宫内膜分泌期的关键下调基因，并揭示TFAP2A通过泛素化途径调控UBE2C表达，进而影响NF-κB信号通路和蜕膜化进程。该研究首次阐明UBE2C-TFAP2A分子轴在RIF发病中的作用，为生殖障碍治疗提供新靶点。

　　

在全球不孕症发病率持续升高的背景下，辅助生殖技术(ART)虽取得显著进展，但约15%患者仍面临反复植入失败(RIF)的困境。胚胎成功植入依赖于子宫内膜与胚胎的精密"对话"，而这一过程的核心在于子宫内膜基质细胞(HESCs)的蜕膜化——一种受孕酮调控的细胞分化过程。然而，调控蜕膜化的分子网络仍存在大量未知环节，特别是细胞周期关键调控因子与子宫内膜容受性的关系亟待阐明。

上海交通大学附属第一人民医院（现上海通用医院）与同济大学附属同济医院的研究团队在《Cellular Signalling》发表的重要成果，首次揭示了泛素结合酶UBE2C及其上游调控因子TFAP2A在蜕膜化中的核心作用。研究人员通过转录组测序、原代细胞培养、小鼠模型及临床样本分析，发现分泌期子宫内膜中UBE2C表达显著下调是蜕膜化的必要条件，而RIF患者子宫内膜中UBE2C/TFAP2A异常高表达会通过NF-κB信号通路破坏基质细胞正常增殖分化。

关键技术方法包括：收集12名健康女性（4例增殖期/8例分泌期）和8例RIF患者的子宫内膜样本进行qPCR和Western blot验证；建立体外蜕膜化模型（使用cAMP+MPA诱导原代HESCs）；构建子宫特异性UBE2C过表达小鼠；通过染色质免疫共沉淀(ChIP)和双荧光素酶报告基因验证TFAP2A对UBE2C的转录调控；采用CO-IP和MG132处理证实TFAP2A通过泛素-蛋白酶体途径降解。

主要研究结果：

1. UBE2C在子宫内膜中的时空表达特征

   RNA测序显示UBE2C是子宫内膜周期转换的枢纽基因，分泌期表达较增殖期降低3.2倍（p<0.01）。体外实验证实蜕膜化刺激可使HESCs中UBE2C mRNA水平下降67%。

2. UBE2C功能机制解析

   过表达UBE2C使蜕膜化标志物PRL和IGFBP1表达量分别减少58%和49%，并激活NF-κB通路关键蛋白p65磷酸化。小鼠模型中子宫UBE2C过表达导致胚胎植入数减少82%（p<0.001）。

3. TFAP2A的上游调控作用

   ChIP-seq发现TFAP2A直接结合UBE2C启动子区-985bp至-732bp区域。蜕膜化刺激促使TFAP2A经K48连接的多聚泛素化降解，半衰期从8.2小时缩短至3.5小时。

4. 临床相关性验证

   RIF患者分泌期子宫内膜中UBE2C和TFAP2A蛋白水平较对照组分别升高2.3倍和1.8倍（p<0.05），且与蜕?化标志物表达呈显著负相关（r=-0.71）。

这项研究构建了"蜕膜化刺激→TFAP2A降解→UBE2C下调→NF-κB通路调控→基质细胞分化"的完整分子通路，首次将细胞周期调控因子UBE2C与子宫内膜容受性建立直接联系。特别值得注意的是，研究发现RIF患者中存在TFAP2A降解障碍，导致UBE2C持续高表达而形成"蜕膜化抵抗"现象。这为开发针对UBE2C-TFAP2A轴的靶向干预策略提供了理论依据，不仅对改善ART结局具有重要临床价值，也为理解生殖障碍的分子机制开辟了新视角。