塑料添加剂双酚S通过AZU1/CTSD介导血浆蛋白与代谢物诱发抑郁症的多组学机制研究

为解决双酚S(BPS)与抑郁症发病机制的因果关系问题，研究人员通过整合网络毒理学、孟德尔随机化(MR)和分子动力学(MD)模拟技术，首次揭示BPS通过靶向AZU1/CTSD蛋白调控血浆蛋白(CD302/FGF19)及代谢物(磷酸盐/尿酸比值)的多通路抑郁机制，为塑料添加剂神经毒性评估提供新范式。

　　

随着塑料制品在日常生活中的广泛应用，双酚类化合物对健康的潜在危害日益受到关注。作为双酚A(BPA)的替代品，双酚S(BPS)已被证实可在人体尿液中检出，但其与抑郁症的因果关系及分子机制尚不明确。抑郁症作为全球重大公共卫生问题，约5%人口受其困扰，而传统抗抑郁药对近三成患者无效。值得注意的是，环境内分泌干扰物与神经炎症、代谢紊乱的关联为理解抑郁症的多系统病理机制提供了新视角。

广东省中医药科学院（根据基金编号81872980推断）的研究团队在《Ecotoxicology and Environmental Safety》发表创新研究，首次通过整合网络毒理学、多组学分析和计算生物学技术，系统阐明BPS通过AZU1/CTSD蛋白调控血浆蛋白与代谢物诱发抑郁症的分子机制。研究采用芬兰FINNGEN、英国UK Biobank和冰岛deCODE三大生物数据库的蛋白质组数据，结合人类血浆代谢组数据集，运用孟德尔随机化验证因果关系，并通过分子对接和50纳秒分子动力学模拟验证靶点结合稳定性。

毒性分析与网络构建
PROTox 3.0预测显示BPS可破坏血脑屏障并干扰雌激素受体信号。网络毒理学筛选出59个BPS-抑郁症交叉靶点，拓扑分析确定NFKB1、CTSD等为核心蛋白。KEGG富集发现神经活性配体-受体相互作用、钙信号等通路显著激活。

孟德尔随机化验证
冰岛蛋白质组数据显示AZU1(OR=1.199)和CTSD(OR=1.047)与抑郁症存在因果关联。GEO数据库验证显示抑郁患者AZU1表达显著上调(P<0.05)。

分子相互作用验证
分子对接显示BPS与AZU1(结合能-4.39 kcal/mol)通过LEU-60等残基结合，与CTSD(结合能-5.11 kcal/mol)通过ARG-171等残基稳定结合。50ns分子动力学模拟证实复合物RMSD<2.0?，结构稳定。

多组学中介机制
AZU1通过下调血浆蛋白CD302(介导率8.1%)和FGF19(4.5%)促进抑郁；CTSD则调控半胱氨酰甘氨酸二硫化物(介导率6.2%)等代谢物水平。蛋白互作模拟证实AZU1-CD302通过GLU-175-ARG-8等氢键相互作用。

该研究创新性地构建了"BPS-靶点-血浆组学-抑郁症"多维调控网络，首次揭示塑料添加剂可通过代谢重编程诱发精神疾病。发现AZU1/CTSD作为双靶点系统，分别通过蛋白质网络和代谢通路协同促进抑郁发生，为环境污染物神经毒性评估提供了新框架。研究不仅警示BPS作为"安全替代品"的潜在风险，更为开发基于代谢干预的抑郁防治策略提供了理论依据。特别值得注意的是，CTSD调控的细胞凋亡通路与AZU1影响的Rap1信号通路，为理解抑郁症的异质性病理机制提供了新视角。这些发现对完善化学品安全评估体系及制定公共卫生政策具有重要指导价值。