肝细胞癌转移与血管生成的临床前PET研究：基于He/De肿瘤模型的靶向示踪剂比较分析

本研究通过建立Fischer-344大鼠肝细胞癌(He/De)转移模型，采用[18F]FDG、[68Ga]Ga-NOTA-c(NGR)和[68Ga]Ga-NODAGA-[c(RGD)]2三种PET示踪剂，首次系统比较了肿瘤血管生成相关标志物APN/CD13与αvβ3整合素的表达差异，发现NGR探针在转移灶中的显著富集提示其作为诊疗靶点的潜力，为肝癌转移机制研究提供了新视角。

　　

肝细胞癌作为全球高发恶性肿瘤，其致死主因在于难以遏制的转移进程。尽管现代医学在肿瘤诊断领域取得长足进步，但转移灶的早期识别与血管生成动态监测仍是临床面临的重大挑战。传统影像学手段难以捕捉微观的分子事件，而动物模型与分子影像学的结合，正为这一困境提供突破契机。

匈牙利德布勒森大学（University of Debrecen）的研究团队独辟蹊径，选择化学诱导的He/De肝细胞癌模型，通过创新的亚肾囊移植术(SRCA)构建三级转移模型，并运用靶向血管生成关键受体APN/CD13和α_vβ₃整合素的PET示踪剂，首次在《European Journal of Pharmaceutical Sciences》揭示了肝癌转移过程中血管标记物的动态演变规律。

研究采用三大关键技术：1）SRCA建立原发灶-淋巴结转移三级移植体系；2）[⁶⁸Ga]标记NGR/RGD肽的放射化学合成；3）小动物PET/CT多时间点动态成像。通过30只Fischer-344大鼠的纵向实验，定量分析标准化摄取值(SUV)与靶本比(T/M)。

【结果解析】
3.1 视觉分析
三级移植肿瘤均呈现示踪剂摄取梯度：[¹⁸F]FDG > [⁶⁸Ga]Ga-NOTA-c(NGR) > [⁶⁸Ga]Ga-NODAGA-[c(RGD)]₂。值得注意的是，胸腺旁淋巴结(PTLN)转移灶的NGR摄取显著高于RGD(p≤0.01)，提示APN/CD13在转移过程中可能发挥主导作用。

3.2 定量分析
原发灶SUV_max从首代的12.24±2.63递增至三代的16.74±2.67，伴随T/M比值提升2.3倍。特别发现NGR探针在PTLN的靶本比达28.36±4.12，显著优于RGD的21.64±2.61(p≤0.01)，这种差异在连续传代中持续放大。

【突破性发现】
研究首次证实：1）He/De模型转移潜能与血管标记物表达呈正相关；2）APN/CD13在转移灶的富集程度超越α_vβ₃整合素；3）示踪剂动态变化揭示肿瘤"代谢-血管"协同进化规律。这些发现为肝癌转移的分子分型提供了新依据，尤其NGR探针展现的优异靶向性，为开发新型诊疗一体化制剂指明了方向。

尽管模型存在缺乏肝微环境的局限，但该研究开创性地建立了血管生成PET评估标准，其揭示的"转移级联-受体上调"关联机制，对理解肿瘤进化规律具有范式意义。未来结合多组学验证，或将催生针对APN/CD13的肝癌精准诊疗新策略。