祛浊化瘀汤通过调控NLRP3/NF-κB/HIF-1信号网络抑制中性粒细胞胞外诱捕网形成改善痛风性关节炎的机制研究

本研究针对痛风性关节炎(GA)治疗机制不明的科学问题，采用UHPLC-Q-Orbitrap-MS/MS联用转录组学和网络药理学技术，系统解析祛浊化瘀汤(QZHY)的26种活性成分，发现其通过抑制NLRP3/IL-1β通路、NF-κB/HIF-1信号转导及中性粒细胞胞外诱捕网(NET)形成，显著改善GA小鼠关节肿胀和炎症浸润，为中药多靶点治疗GA提供新依据。

　　

痛风性关节炎(GA)作为代谢性炎症疾病，其发病机制涉及尿酸结晶触发的NLRP3炎症小体激活和中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)形成等复杂过程。尽管现有治疗手段能缓解症状，但存在靶点单一、副作用明显等局限。传统中药祛浊化瘀汤(QZHY)在临床实践中展现疗效优势，但其多成分-多靶点作用机制始终未能阐明。

为破解这一科学难题，国内某研究机构的研究团队在《Fitoterapia》发表创新性研究，通过整合高分辨质谱(UHPLC-Q-Orbitrap-MS/MS)、转录组测序和网络药理学三大技术平台，结合动物实验验证，首次系统揭示QZHY通过协同调控NLRP3/NF-κB/HIF-1信号轴抑制NET形成的分子机制。研究团队建立GA小鼠模型，采用足趾肿胀度测定和病理染色评估药效，运用ELISA、Western blot和免疫荧光等技术检测关键分子表达，并通过生物信息学分析构建"成分-靶点-通路"多维网络。

【QZHY化学成分鉴定】 通过UHPLC-Q-Orbitrap-MS/MS技术从QZHY水煎液中鉴定出26个活性成分，包括黄酮类、生物碱和皂苷等结构类型，为后续机制研究奠定物质基础。

【药效学评价】 动物实验显示QZHY显著降低GA小鼠踝关节肿胀指数(下降42.6%)，病理切片证实其有效抑制炎性细胞浸润和滑膜增生，且呈剂量依赖性改善关节损伤。

【分子机制解析】 转录组测序发现QZHY干预后，GA小鼠关节组织中NF-κB、HIF-1信号通路相关基因表达显著下调。实验验证表明QZHY抑制NLRP3炎症小体组装，使IL-1β分泌量降低68.3%，同时阻断IκBα磷酸化而抑制NF-κB核转位。

【创新机制发现】 研究首次报道QZHY通过下调HIF-1α/VEGF轴抑制中性粒细胞活化，减少瓜氨酸化组蛋白(H3Cit)释放和NETs形成，电镜观察显示NETs结构减少达75.2%。

【巨噬细胞极化调控】 流式细胞术证实QZHY将M1型促炎巨噬细胞比例从63.4%降至29.8%，同时促进M2型抗炎巨噬细胞转化，表明其具有免疫微环境重塑作用。

该研究创新性地构建了"化学成分-分子靶点-信号通路-病理表型"的完整证据链，阐明QZHY通过多靶点协同作用调控NLRP3/NF-κB/HIF-1/NETs信号网络的分子机制。不仅为中药复方治疗代谢性炎症疾病提供范例，更发现HIF-1α介导的NETs形成是GA治疗新靶点，为开发基于中药多组分协同作用的新型抗GA药物奠定理论基础。研究采用的"谱-效-靶"整合策略，为复杂中药体系的作用机制研究提供方法学参考。