RNF34通过泛素化介导TAK1降解负调控鮸鱼先天免疫的分子机制研究

本研究针对水产养殖中病毒性病害防控的关键科学问题，聚焦E3泛素连接酶RNF34在硬骨鱼先天免疫中的调控机制。研究人员通过SCRV病毒感染模型，发现RNF34通过泛素-蛋白酶体途径降解TAK1，抑制NF-κB/IRF3信号通路关键抗病毒基因表达，揭示了病毒免疫逃逸的新机制，为鱼类抗病毒药物靶点开发提供理论依据。

　　

在水产养殖业面临病毒性病害严重威胁的背景下，鮸鱼（Miichthys miiuy）作为重要经济鱼种，常因鳜弹状病毒（SCRV）感染导致大规模死亡。这种病毒如何逃逸宿主免疫防御成为亟待解决的科学问题。先天免疫系统中，转化生长因子β激活激酶1（TAK1/MAP3K7）作为TLR和RLR信号通路的枢纽分子，其调控机制在哺乳动物中已有较多研究，但在硬骨鱼类中仍存在认知空白。特别是E3泛素连接酶如何通过蛋白质翻译后修饰调控TAK1稳定性，进而影响抗病毒免疫应答的过程尚不明确。

浙江省舟山市水产研究所的研究人员通过系统研究，发现SCRV感染会显著上调RNF34表达，这种E3泛素连接酶通过促进TAK1的K48连接型多聚泛素化修饰，导致其被26S蛋白酶体降解。该研究首次在硬骨鱼中揭示了RNF34-TAK1调控轴在先天免疫中的负向调控作用，论文发表在《Fish》期刊。研究采用qRT-PCR检测免疫刺激后基因表达变化、双荧光素酶报告系统分析信号通路活性、Western blot验证蛋白表达水平、泛素化实验鉴定翻译后修饰类型等关键技术，所用鮸鱼样本均经过标准化养殖管理。

【RNF34负调控免疫基因并促进SCRV复制】部分显示，LPS和poly(I:C)刺激可诱导RNF34表达，过表达RNF34显著抑制IL-1β、ISG15等抗病毒基因转录，同时促进病毒复制。双荧光素酶实验证实RNF34能抑制NF-κB和IRF3启动子活性，表明其通过阻断这两条关键信号通路发挥作用。

【讨论】部分阐明，TAK1作为先天免疫的核心调控节点，其K63连接型泛素化通常激活信号传导，而K48连接型则导致降解。该研究发现鱼类RNF34通过不同于哺乳动物TRIM家族的作用方式，特异性介导TAK1的K48型泛素化降解，这种物种特异性调控机制为理解免疫系统进化提供了新视角。研究还揭示病毒可能"劫持"宿主的RNF34来削弱TAK1介导的免疫防御，这种免疫逃逸策略为开发阻断病毒复制的干预靶点提供了方向。

该研究的创新性在于：首次在硬骨鱼中建立RNF34-TAK1- NF-κB/IRF3调控轴；阐明E3连接酶通过蛋白酶体途径降解TAK1的具体机制；发现病毒利用宿主泛素化系统实现免疫逃逸的新策略。这些发现不仅完善了鱼类先天免疫调控网络的理论框架，也为水产疫苗佐剂开发和抗病毒育种提供了分子靶点。特别是蛋白酶体抑制剂MG132能阻断TAK1降解的发现，提示调控泛素-蛋白酶体系统可能是防治鱼类病毒性疾病的新思路。