新型GPR84拮抗剂β-谷甾醇通过cGAS-STING通路抑制肺血管内皮细胞焦亡改善糖尿病肺损伤

针对糖尿病肺损伤(DLI)中肺血管内皮细胞焦亡机制不明的难题，研究人员通过建立DLI大鼠模型，结合RNA-seq和分子对接技术，发现β-谷甾醇作为新型GPR84拮抗剂可显著抑制cGAS-STING通路，降低TBK1、CGAS等基因表达，减轻肺组织炎症和细胞焦亡。该研究为糖尿病肺部并发症提供了新治疗靶点，发表于《International Immunopharmacology》。

　　

糖尿病作为全球性代谢疾病，其并发症已从传统的心肾病变扩展到肺部损伤领域。糖尿病肺损伤(DLI)以肺血管内皮细胞损伤、炎症和焦亡(pyroptosis)为特征，但具体机制尚未阐明。北方战区总医院的研究团队在《International Immunopharmacology》发表重要成果，揭示G蛋白偶联受体84(GPR84)通过调控cGAS-STING信号通路驱动DLI进程，并从中药槐花中发现的天然化合物β-谷甾醇(β-sitosterol)能有效阻断该通路，为临床治疗提供新策略。

研究采用四大关键技术：1) 链脲佐菌素(STZ)诱导的DLI大鼠模型构建；2) 高通量RNA测序(RNA-seq)结合生物信息学分析筛选差异基因；3) 分子对接技术预测β-谷甾醇与GPR84的结合特性；4) 体外肺血管内皮细胞模型验证cGAS-STING通路调控机制。

【RNA-seq和数据质量控制】

通过对比正常与DLI大鼠肺组织转录组，发现GPR84表达显著上调，其共表达网络包含TBK1、CGAS、IFNA2等cGAS-STING通路关键基因。GO和KEGG分析显示这些基因富集于炎症反应和细胞死亡通路。

【GPR84可能通过cGAS-STING信号通路调控DLI】

实验证实DLI模型中GPR84表达增加3.2倍，伴随cGAS、STING1蛋白水平升高。β-谷甾醇处理组能剂量依赖性降低cGAS-STING通路活性，使炎性因子IL-1β、IL-18分泌减少58%和63%。

【讨论】

研究首次阐明GPR84-cGAS-STING轴在DLI中的核心作用：高血糖激活GPR84→增加胞内Ca²⁺/cAMP→促进线粒体DNA释放→激活cGAS-STING→触发NLRP3炎症小体→导致肺血管内皮细胞焦亡。β-谷甾醇通过竞争性结合GPR84的跨膜结构域，阻断这一级联反应。

【结论】

该研究不仅发现DLI的新机制，还提供具有临床应用潜力的天然GPR84拮抗剂。β-谷甾醇通过双重作用——抑制GPR84活性和下调cGAS-STING通路，显著改善肺功能指标(PaO₂提高32%)和组织纤维化程度，为糖尿病肺部并发症的精准治疗开辟新途径。