结核分枝杆菌PDIM脂质通过Galectin-3调控宿主免疫逃逸的机制研究及临床意义

本研究揭示了结核分枝杆菌关键毒力因子PDIM通过TLR2/TGF-β通路诱导Galectin-3高表达的新机制，发现Gal-3通过抑制NF-κB转位调控炎症因子谱，为开发靶向Gal-3的抗结核策略提供理论依据。

　　

结核病至今仍是威胁人类健康的头号传染病杀手，其病原体结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）具有独特的脂质富集细胞壁结构，其中分枝菌酸酯（PDIM）作为关键毒力因子，能帮助细菌逃避免疫攻击并诱导肉芽肿形成。然而，PDIM如何精确调控宿主免疫应答的分子机制始终是未解之谜。三峡大学（China Three Gorges University）联合美国国立卫生研究院过敏与传染病研究所（NIAID, NIH）的研究团队在《International Journal of Biological Macromolecules》发表重要成果，通过定量蛋白质组学技术揭示了PDIM-Galectin-3信号轴在结核免疫逃逸中的核心作用。

研究人员采用稳定同位素标记氨基酸细胞培养（SILAC）结合LC-MS的定量蛋白质组学技术，对比野生型与PDIM缺陷型海分枝杆菌（Mm）感染的巨噬细胞蛋白表达谱，发现半乳糖凝集素-3（Galectin-3, Gal-3）是PDIM特异性诱导的关键效应分子。通过临床样本分析、小鼠感染模型和分子机制实验，系统解析了Gal-3在结核病理过程中的调控网络。

【PDIM-specific Gal-3 induction identified by comparative proteomics using SILAC/LC-MS】

SILAC定量分析显示，PDIM阳性菌株感染4/24小时后，巨噬细胞中Gal-3表达量显著高于ΔPDIM组。核质分离实验证实Gal-3在细胞核与胞浆中同步富集，提示其可能参与转录调控。

【PDIM induces Gal-3 expression via TLR2 and non-classical TGF-β pathway】

机制研究表明，PDIM通过Toll样受体2（TLR2）激活Gal-3转录，同时激活转化生长因子β（TGF-β）非经典通路协同增强Gal-3表达。抗体阻断实验证实TLR2中和可使Gal-3表达降低72%。

【Gal-3 modulates NF-κB dynamics and cytokine profiles】

高分辨率成像显示，Gal-3通过结合LAMP1⁺溶酶体阻碍NF-κB p65（Ser536）磷酸化，使其核转位效率下降58%，导致促炎因子TNF-α/IL-6分泌减少而抗炎因子IL-10增加。

【Therapeutic potential of Gal-3 targeting】

在临床队列中，活动性结核患者血清和支气管肺泡灌洗液（BALF）Gal-3水平较治愈组高3.1倍。小鼠模型中，Gal-3沉默使PDIM⁺ Mm引起的肺组织损伤面积减少64%。

该研究首次阐明PDIM-Gal-3信号轴通过"TLR2→TGF-β→NF-κB"级联反应调控免疫平衡的分子机制，不仅为理解结核肉芽肿形成提供新视角，更开创性地提出Gal-3可作为结核病治疗的新靶点。研究采用的跨物种验证策略（从细菌突变体、细胞模型到临床样本）为病原体-宿主互作研究提供了范式，其中SILAC技术的精准定量优势为发现低丰度调控蛋白奠定基础。值得关注的是，论文特别纪念了在研究过程中逝去的黄伟峰（Weifeng Huang）博士，其开创性工作为后续研究指明了方向。