综述：DTX3L E3泛素连接酶：分子功能、调控机制及其作为新型癌症生物标志物和治疗靶点的潜力

这篇综述系统阐述了DTX3L（Deltex E3 ubiquitin ligase 3?L）在泛素-蛋白酶体途径（UPS）中的核心作用，揭示其通过调控p53、AR、GSK-3β等关键蛋白的泛素化降解，影响肿瘤增殖、迁移和DNA损伤修复。文章整合了DTX3L在宫颈癌、三阴性乳腺癌（TNBC）、胶质瘤等恶性肿瘤中的异常表达与分子机制，论证了其作为新型癌症生物标志物和靶向治疗策略的潜力，为抗肿瘤药物设计提供了理论依据。

　　

Abstract

泛素-蛋白酶体途径是真核细胞蛋白质稳态的核心调控系统，其中E3泛素连接酶DTX3L通过特异性识别底物，催化泛素化修饰进而调控蛋白降解。研究表明，DTX3L在多种恶性肿瘤中异常表达，通过影响H4K91ub1等组蛋白修饰及p53、AR等关键蛋白稳定性，直接参与肿瘤发生发展。

Introduction

泛素化修饰依赖E1-E2-E3级联反应，DTX3L作为底物特异性识别关键因子，其基因定位于3q21.1，在肾上腺、肝脏及免疫组织中高表达。近年研究发现，DTX3L在弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、前列腺癌等疾病中呈现显著失调，提示其肿瘤调控网络的广泛性。

Tissue-specific expression of DTX3L

RNA-seq数据显示DTX3L在消化系统（结肠、胃）、内分泌器官（甲状腺、肾上腺）及生殖系统（子宫、前列腺）中表达活跃。蛋白质组学进一步证实其在肿瘤微环境中的动态变化，如胰腺癌中与PARP9形成复合物调控干扰素通路。

The expression of DTX3L in human cancers

临床样本分析揭示DTX3L在宫颈癌（CESC）、黑色素瘤等病灶中显著上调，其过表达通过稳定EGFR、抑制GSK-3β等机制促进肿瘤转移。值得注意的是，在三阴性乳腺癌（TNBC）中，DTX3L-H4K91ub1轴可激活EMT程序，导致化疗耐药。

The protein interactions of DTX3L in human cancers

分子机制研究表明：

1. 在胶质瘤（GBM）中，DTX3L通过泛素化降解p53突变体，削弱其抑癌功能；

2. 前列腺癌中，DTX3L-AR互作促进雄激素受体信号通路的异常激活；

3. 食管鳞癌（ESCA）模型显示，DTX3L可调控NF-κB通路关键分子，影响肿瘤免疫微环境。

Conclusions and perspectives

DTX3L作为多功能E3连接酶，其底物调控网络涵盖细胞周期、表观遗传修饰等多个层面。尽管靶向DTX3L的小分子抑制剂尚处探索阶段，但基于其结构特征（含NLS/NES信号肽和RING结构域）设计的特异性拮抗剂，有望成为下一代精准治疗策略。当前挑战在于明确DTX3L在不同肿瘤中的双刃剑效应，并开发配套生物标志物检测体系。