靶向胰腺癌的SMAC模拟物阿霉素前药PEG化脂质体(Aposomes)：安全高效递送系统的开发与应用

为解决胰腺癌高剂量化疗中存在的严重毒性和耐药性问题，研究人员开发了一种新型促凋亡阿霉素(DOX)前药-PEG化脂质体(Aposomes)。该前药通过将DOX与SMAC模拟肽(SMAC-P-FRRL)偶联，利用组织蛋白酶B(Cathepsin B)可切割的-RR-序列实现选择性释放。在KPC960荷瘤小鼠和人源化NSG小鼠模型中，高剂量Aposomes通过EPR效应实现肿瘤靶向蓄积，展现出强效抗肿瘤活性且正常组织毒性极低，为胰腺癌治疗提供了安全高效的新策略。

　　

在胰腺癌治疗领域，高剂量化疗虽然疗效显著，却常因严重毒副作用和耐药性而受限。这项突破性研究开发了一种革命性的促凋亡递送系统——装载SMAC模拟物阿霉素前药(SMAC-P-FRRL-DOX)的PEG化脂质体(Aposomes)。科研人员巧妙地将阿霉素(DOX)与凋亡抑制蛋白拮抗肽(AVPIAQ-FRRL)通过组织蛋白酶B(Cathepsin B)敏感型-RR-连接子偶联，构建出智能前药分子。该纳米制剂粒径精准控制在87.7±0.48 nm，能特异性诱导过表达Cathepsin B的胰腺癌细胞凋亡。

在KPC960转基因胰腺癌小鼠模型中，重复高剂量给药展现出惊艳的靶向性能：通过增强渗透滞留效应(EPR effect)，药物选择性地富集于肿瘤组织。更令人振奋的是，即使在超高剂量下，正常组织也几乎观察不到明显毒性。研究人员进一步在人源化NOD scid gamma(NSG)小鼠中验证了这一结果——原位胰腺肿瘤显著缩小，而血液、免疫系统及其他重要器官均保持完好。

这项研究开创性地解决了胰腺癌治疗的两大瓶颈：通过SMAC模拟物克服凋亡抵抗，借助智能前药策略实现精准打击。粒径优化的PEG化脂质体如同"特洛伊木马"，将致命武器准确送达肿瘤巢穴。这种创新疗法不仅大幅提升了治疗窗，更为突破胰腺癌化疗困境提供了全新范式，展现出广阔的临床转化前景。