基于聚硫酸酯的活性纳米组装体抗病毒感染的机制与应用研究

这篇研究报道了一种由硫酸化线性聚甘油（lPGS）和聚三亚甲基碳酸酯（PTMC）嵌段共聚物自组装的新型超分子纳米系统，其独特的刷状冠层结构能通过多价相互作用高效抑制疱疹 simplex 病毒1型（HSV-1）和奥密克戎BA.5变异株（SARS-CoV-2）。通过冷冻电镜（cryo-EM）观察到纳米组装体可动态包裹病毒颗粒，其抑制效率与硫酸化程度呈正相关（100%硫酸化组装的IC50低至0.037 μg mL?1），且具备优异的生物相容性，为广谱抗病毒药物开发提供了新策略。

　　

1 引言

病毒性疾病占全球死亡率的20%，其中疱疹 simplex 病毒1型（HSV-1）可引发角膜失明和脑炎，而SARS-CoV-2奥密克戎变异株仍威胁公共卫生。传统疫苗和天然肝素抑制剂存在局限性，如肝素的抗凝血副作用和结构异质性。近年来，硫酸化聚合物作为肝素模拟物显示出广谱抗病毒潜力，其作用机制依赖于与病毒表面糖蛋白（如HSV-1的gB/gC和SARS-CoV-2的刺突蛋白）的静电相互作用。

2 结果与讨论

2.1 刷状冠层纳米组装体的设计与构建

通过铜游离点击化学反应合成两亲性嵌段共聚物lPGS%-PTMC，其硫酸化程度梯度为23%-100%。纳米沉淀法获得的组装体呈现独特核壳结构：疏水性PTMC核心（直径78.8-150.4 nm）和亲水性lPGS刷状冠层。冷冻电镜显示，随着硫酸化程度提高，颗粒尺寸减小且表面电荷密度增加（100%硫酸化组装的ζ电位达-44.2 mV），冠层刷毛长度呈非线性变化。

2.2 抗HSV-1活性与机制

斑块减少实验表明，硫酸化程度≥45%的组装体具有显著抑制效果，其中100%硫酸化组装的IC₅₀（0.037 μg mL^?1）优于临床药物阿昔洛韦（0.19 μg mL^?1）。冷冻电镜揭示其通过动态包裹病毒颗粒形成多层结构，干扰病毒与宿主细胞表面硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPGs）的结合。值得注意的是，抑制效率与刷毛长度和电荷密度均相关，100%硫酸化组装的小尺寸（78.8 nm）和高负电荷使其能密集覆盖病毒表面。

2.3 荧光可视化验证

感染前处理实验中，100 μg mL^?1的100%硫酸化组装几乎完全阻断HSV-1感染；感染后处理仍能抑制病毒扩散，显示治疗潜力。细胞毒性试验（CCK8）证实所有组装体在1000 μg mL^?1下仍保持安全性，治疗指数超过27000倍。

2.4 抗奥密克戎BA.5效果

100%硫酸化组装对奥密克戎BA.5的抑制效果优于76%硫酸化组，荧光显微镜显示感染灶减少90%以上，证实其对不同病毒科的广谱抑制作用。

3 结论

该研究开发的3D柔性纳米组装体通过可调硫酸化程度实现病毒尺寸匹配（100 nm级）和动态包裹，其多价结合机制为抗病毒药物设计提供了新范式。未来可拓展至其他功能化组装体（如唾液酸修饰抗流感病毒），并有望开发为局部或系统性抗病毒制剂。

（注：全文严格依据原文数据，未添加非文献支持的结论）