FK506（他克莫司）促进骨形成在兔踝关节融合模型中的研究：机制探索与治疗潜力

这篇研究聚焦于免疫抑制剂FK506（他克莫司）在踝关节融合术中的成骨潜力，通过体外（2D/3D培养）和体内（兔模型）实验证实：FK506通过结合FKBP-12增强BMP-2信号通路，显著促进骨髓源性细胞（MDCs）的RUNX2核定位、矿化沉积及骨体积增加。与临床现有药物rhPDGF-BB联用可协同提升矿化效果，而3D纤维蛋白凝胶中FK506单药表现最优。尽管兔模型未实现完全关节融合，但FK506组关节前部骨形成显著，为踝关节非连接（non-union）提供了新型药理策略。

　　

引言

踝关节融合术是治疗关节炎和畸形的关键手段，但高达12%的非连接（non-union）率仍是临床难题。传统自体骨移植存在供区并发症，而唯一获批的辅助药物rhPDGF-BB（Augment^?）仍无法完全解决这一问题。FK506作为免疫抑制剂，近年因其通过FKBP-12/BMP-2通路激活成骨分化的潜力备受关注，但此前研究多局限于脊柱和长骨模型，远端肢体的独特低血管环境亟待探索。

方法

研究采用牛骨髓源性细胞（MDCs），通过2D培养评估RUNX2核定位（早期）和茜素红染色（矿化中期），3D纤维蛋白凝胶结合μCT量化骨体积（BV）和矿化程度。兔踝关节模型通过螺钉固定+纤维蛋白凝胶局部递送FK506（0.4 mg），4周后分析骨形成。

结果

3.1 FK506增强RUNX2核定位
1.5-3 μM FK506显著提升MDCs的RUNX2核强度（**p?

3.2 与rhPDGF-BB的协同效应
2D实验中，FK506+rhPDGF-BB组合使矿化沉积增加44%（***p?

3.3 3D环境中的优势
纤维蛋白凝胶中，FK506单药使骨体积增加28.9%、组织矿化提升101%（**p?

3.4 兔模型验证
尽管4周时未实现关节融合（可能与螺钉松动有关），FK506组100%（5/5）出现关节前部肥大软骨和矿化组织，μCT显示骨体积与矿化量分别增加152.2%和193.4%（趋势性差异，p?=?0.0635）。组织学显示矿化前沿与软骨内成骨特征。

讨论

FK506的独特价值在于双重机制：解除FKBP-12对BMP-2的抑制，同时阻断Smad1/5去磷酸化（钙调磷酸酶抑制）。与rhPDGF-BB的“分化-增殖”协同在2D显著，但3D更接近临床纤维蛋白血肿环境，此时FK506单药效果凸显。兔模型骨形成位置提示需优化递送（如胶原支架）与固定（钢板联合螺钉）。未来需探索更长周期（12-16周）及FK506对破骨细胞的潜在影响。

结论

FK506在踝关节融合中展现出明确的成骨潜力，尤其适合血管化不足的远端肢体环境。后续需通过载体优化和固定改进提升融合率，其“老药新用”策略或为骨科非连接提供高性价比解决方案。