综述：犬尿氨酸3-单加氧酶抑制剂结构-活性关系的新见解：聚焦化学空间与活性景观探索

这篇综述深入探讨了犬尿氨酸3-单加氧酶（KMO）抑制剂的化学空间与活性景观，系统总结了2015-2025年间KMO抑制剂（KMOis）的结构-活性关系（SARs），提出基于SimilACTrail图谱的创新设计框架，为神经退行性疾病和免疫疾病的靶向治疗提供新思路。

　　

ABSTRACT

Introduction

犬尿氨酸3-单加氧酶（KMO）作为犬尿氨酸通路（KP）的核心酶，其抑制剂（KMOis）通过降低神经毒性代谢物3-羟基犬尿氨酸（3-HK）和喹啉酸（QUIN），同时提升神经保护性犬尿氨酸酸（KYNA）水平，成为治疗阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病及急性胰腺炎的新靶点。近年研究表明，KMOis在精神分裂症和自身免疫疾病领域也展现出调控潜力。

Areas covered

通过PubMed、Google Scholar和Scopus的文献挖掘，本文系统分析了2015-2025年间报道的KMOis结构-活性关系（SARs）。特别关注人源KMO抑制剂（hKMOis）的化学空间特征，揭示了含氟芳环与咪唑啉酮骨架的协同效应。值得注意的是，分子对接显示His⁴³⁴和Tyr₁₇₈残基在配体结合中起关键作用，而Cys₁₅₆的氧化还原敏感性为变构抑制剂设计提供新方向。

Expert opinion

创新性提出的SimilACTrail图谱首次量化了hKMOis的分子景观，显示40.24%的支架跃迁率（scaffold-hopping）反映化学结构多样性潜力。0.58%的活性悬崖（activity cliffs）现象提示细微结构修饰可能引发效力突变，如吡啶N-氧化物引入使IC₅₀值降低3个数量级。这些发现不仅为下一代KMOis的理性设计建立框架，更启示通过调控KP代谢流平衡（kynurenine shunt）实现多疾病协同治疗的可行性。