从实验室到临床：呋喹替尼(Fruquintinib)作为结直肠癌治疗药物的研发历程与临床转化

这篇综述系统阐述了新型口服酪氨酸激酶抑制剂(TKI)呋喹替尼(Fruquintinib)的研发历程，该药物通过高选择性抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR-1/2/3)阻断肿瘤血管生成。文章详细梳理了其从分子设计、临床前研究到FRESCO和FRESCO-2关键III期试验的转化医学证据，证实其在难治性转移性结直肠癌(mCRC)中显著延长总生存期(OS)且安全性可控，为mCRC后线治疗提供了新选择。

　　

ABSTRACT

呋喹替尼是一种高选择性靶向血管内皮生长因子受体(VEGFR)的新型口服酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。在转移性结直肠癌(mCRC)治疗中，阻断VEGF/VEGFR通路已成为关键策略。基于FRESCO和FRESCO-2临床试验结果，呋喹替尼单药治疗显著延长难治性mCRC患者总生存期(OS)，现已被FDA和EMA批准用于经氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础化疗失败且接受过抗VEGF/EGFR治疗的mCRC患者。

1. Introduction

结直肠癌(CRC)是全球成人最常见恶性肿瘤之一，约25%初诊时已发生转移。VEGF/VEGFR信号通路在肿瘤血管生成中起核心作用，已成为mCRC治疗的重要靶点。与传统多靶点TKI相比，呋喹替尼对VEGFR-1/2/3具有高度选择性，可能减少脱靶毒性。

VEGF家族包含VEGF-A/B/C/D和胎盘生长因子(PlGF)，分别与VEGFR-1/2/3结合激活下游PI3K/AKT/mTOR和MAPK/ERK通路。在mCRC中，VEGF-A过表达与不良预后相关。目前靶向该通路的药物包括单抗(贝伐珠单抗)、诱骗受体(aflibercept)和多激酶抑制剂(瑞戈非尼)。

2. Fruquintinib: discovery strategy and preclinical development

呋喹替尼(HMPL-013)化学名为6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-氧基)-N,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺，分子式C₂₁H₁₉N₃O₅。其设计基于苯并呋喃骨架，对VEGFR-1/2/3的IC₅₀分别为33、35和0.5 nmol/L，而对FGFR-1、c-Kit等激酶抑制活性>100 nmol/L。

体外实验显示，呋喹替尼在HEK293-KDR细胞系中IC₅₀为0.6 nmol/L，在人脐静脉内皮细胞(HUVEC)中为1.7 nmol/L。体内研究证实其可完全抑制VEGF诱导的VEGFR-2磷酸化，在胃癌BGC-823异种移植模型中5 mg/kg剂量可实现98.6%肿瘤生长抑制。药代动力学显示其口服生物利用度40-50%，主要经CYP3A4/5代谢，半衰期10-15小时。

3. The use of fruquintinib in clinical practice

FRESCO试验(中国)纳入416例接受过≥2线治疗的mCRC患者，呋喹替尼组中位OS显著延长至9.3个月(对照组6.6个月)。全球多中心FRESCO-2试验在更晚期患者中证实这一结果(7.4 vs 4.8个月)。常见≥3级不良事件包括高血压(14-21%)、手足皮肤反应(6-11%)和蛋白尿(2-3%)。

真实世界研究显示，中国患者接受呋喹替尼治疗的中位PFS达6.3个月，OS达12.6个月。与瑞戈非尼相比，其剂量调整率更低(24% vs 46%)，生活质量影响更小。目前正在探索其与PD-1抑制剂联合治疗微卫星稳定(MSS)型mCRC的潜力，初步数据显示客观缓解率(ORR)13%，疾病控制率(DCR)77%。

4. Expert opinion

呋喹替尼为mCRC后线治疗提供了新选择，其高选择性可能带来更好的安全性。未来研究应聚焦于：1)生物标志物开发优化患者选择；2)克服血管正常化窗口期后的耐药机制；3)探索与免疫治疗、靶向药物的联合策略。在临床实践中，呋喹替尼可作为三线及后线治疗选择，特别适用于不能耐受曲氟尿苷/替匹嘧啶或瑞戈非尼的患者。

该药物的成功开发体现了从靶点选择到临床转化的系统性创新，其经验可为其他抗血管生成药物的研发提供重要参考。随着更多组合疗法数据的积累，呋喹替尼在mCRC治疗格局中的地位有望进一步提升。