综述：针对利什曼病的药物设计：以甾醇生物合成途径为靶点是答案吗？

这篇综述深入探讨了以甾醇生物合成途径（SBP）为靶点治疗利什曼病的最新进展，重点分析了关键酶（如CYP51和24-SMT）的抑制策略，涵盖药物重定位（drug repurposing）、联合疗法、理性药物设计和金属药物（metallodrugs）开发等创新方法，为开发高效低毒的抗利什曼药物提供了重要思路。

　　

ABSTRACT
利什曼病是由Leishmania属原虫引起的复杂寄生虫病，现有药物存在明显局限性且缺乏疫苗。甾醇生物合成途径（SBP）因其在寄生虫生存中的关键作用成为研究热点，特别是麦角甾烷（ergostane）合成路径中的后角鲨烯（post-squalene）阶段。

Introduction
Leishmania病原体通过改变宿主甾醇代谢实现免疫逃逸。研究表明，抑制SBP关键酶如CYP51（羊毛甾醇14α-去甲基化酶）和24-SMT（24-甾醇甲基转移酶）可有效阻断寄生虫发育。金属药物通过协同作用靶向这些酶，展现出比传统有机药物更高的选择性。

Areas covered

1. 靶点验证：CYP51催化甾醇骨架C₁₄位去甲基化，其抑制剂酮康唑在动物模型中使虫负荷降低2.6log值。24-SMT调控C₂₄-甲基化，其缺陷株在小鼠体内完全丧失致病性。
2. 药物开发策略：

• 重定位药物：抗真菌药阿莫罗芬通过抑制CYP51显示交叉活性
• 联合疗法：锑剂+米替福新可使治愈率提升至91%
• 金属药物：金(III)配合物对24-SMT的IC₅₀达0.7μM

Expert opinion
后角鲨烯阶段靶向治疗的优势在于：
1）哺乳动物缺乏24-SMT同源蛋白，确保选择性
2）CYP51抑制剂可借鉴抗真菌药物研发经验
3）金属配体的氧化还原特性可增强酶抑制作用。未来需解决细胞穿透性和耐药性监测等挑战。