DL-色氨酸通过激活芳香烃受体（AhR）缓解脓毒症相关急性肝损伤的机制研究

本研究揭示DL-色氨酸通过激活芳香烃受体（AhR）显著减轻脓毒症相关急性肝损伤（SALI），抑制促炎因子（IL-6/TNF-α/IL-1β）释放，降低肝损伤标志物（AST/ALT），改善肝小叶结构破坏和细胞凋亡。分子对接证实DL-色氨酸与AhR通过氢键和疏水作用结合，而AhR抑制剂CH223191可逆转其保护效应，为脓毒症肝损伤治疗提供新靶点。

　　

Abstract

脓毒症作为宿主对感染的失调反应，常导致多器官功能障碍，其中肝脏因代谢和免疫核心作用易受损伤。本研究通过盲肠结扎穿孔（CLP）构建脓毒症小鼠模型，发现DL-色氨酸可显著降低肝脏促炎因子（IL-6、TNF-α、IL-1β）表达和血清AST/ALT水平，改善肝组织病理损伤。

Introduction

脓毒症相关急性肝损伤（SALI）与高死亡率密切相关。色氨酸代谢产物通过调控免疫和炎症反应参与器官保护，但其机制尚未明确。芳香烃受体（AhR）作为色氨酸代谢物的受体，在感染和炎症中起关键作用，提示DL-色氨酸可能通过AhR通路缓解SALI。

Methods

采用CLP手术诱导脓毒症模型，通过qPCR检测炎症因子，Western blot分析AhR及下游靶点CYP1A1表达。分子 docking 技术解析DL-色氨酸与AhR的结合模式，并利用AhR抑制剂CH223191验证功能。肝组织病理通过H&E染色和TUNEL凋亡检测评估。

Results

1. DL-色氨酸对SALI的保护作用

   DL-色氨酸处理组肝脏IL-6、TNF-α和IL-1β水平较CLP组下降50%以上（P<0.001），AST/ALT降低40%。H&E染色显示其减轻肝小叶结构破坏和炎性浸润，F4/80+巨噬细胞减少60%，凋亡细胞数下降70%。

2. AhR激活机制

   分子对接揭示DL-色氨酸与AhR的PHE295、ILE325等残基形成5个疏水作用及3个氢键（结合能-8.129 kcal/mol）。Western blot显示DL-色氨酸使AhR和CYP1A1表达恢复至 sham 水平（P>0.05），而CH223191完全逆转此效应（P<0.01）。

3. AhR依赖的肝保护

   CH223191处理使DL-色氨酸组的炎症因子水平回升2-3倍（P<0.01），肝损伤标志物反弹35%，病理损伤加重。TUNEL阳性细胞数增加80%，证实AhR激活是DL-色氨酸起效的核心机制。

Discussion

DL-色氨酸通过AhR调控炎症反应和细胞凋亡，为脓毒症肝损伤提供新型干预策略。未来需探究AhR下游信号通路（如NLRP3/NF-κB）及肠道菌群代谢物（如吲哚丙酸IPA）的协同作用，推动临床转化研究。