蒽氢醌-2,6-二磺酸通过Keap1/Nrf2通路激活恢复慢性阻塞性肺疾病肺功能的作用机制研究

本研究揭示了蒽氢醌-2,6-二磺酸（AH2QDS）通过靶向Keap1/Nrf2通路激活内源性抗氧化系统，显著改善慢性阻塞性肺疾病（COPD）模型大鼠的氧化应激损伤和肺功能参数（MMEF、PEF）。实验证实AH2QDS能竞争性结合Keap1蛋白，促进Nrf2核转位并上调HO-1、NQO1等下游抗氧化蛋白表达，为COPD治疗提供了新型候选化合物。

　　

Abstract

研究聚焦慢性阻塞性肺疾病（COPD）的氧化应激损伤机制，发现蒽氢醌-2,6-二磺酸（AH₂QDS）通过特异性激活Keap1/Nrf2通路，显著改善脂多糖（LPS）联合香烟烟雾（CS）诱导的COPD模型大鼠肺功能。实验数据显示，AH₂QDS治疗组肺泡结构破坏减轻，最大呼气中期流量（MMEF）和峰值呼气流速（PEF）分别提升至6.35-8.99 mL/s和7.8-12.04 mL/s，优于阳性对照药厄多司坦（30 mg/kg）。

Methods and Materials

采用LPS+CS/CSE构建体内外COPD模型。体外实验中，人支气管上皮细胞（HBE）经400 μM AH₂QDS预处理后，活性氧（ROS）水平降低47%，线粒体膜电位（MMP）恢复至对照组85%。分子对接显示AH₂QDS与Keap1蛋白的Tyr-334、Arg-380等氨基酸残基形成5个氢键（结合能-8.0 kcal/mol）。动物实验通过HE染色和肺功能检测验证疗效。

Results

病理与功能改善：AH₂QDS组大鼠平均肺泡面积（MAA）和平均线性截距（MLI）较模型组减少32%和28%，肺组织超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）活性分别提升2.1倍和1.8倍。

炎症调控：支气管肺泡灌洗液（BALF）中IL-33水平下降最显著（较模型组降低62%），优于厄多司坦组（降低38%）。

分子机制：Western blot证实AH₂QDS使核内Nrf2蛋白表达增加3.5倍，下游血红素加氧酶-1（HO-1）和NAD(P)H醌氧化还原酶1（NQO1）表达同步上调。

Discussion

AH₂QDS通过"竞争性结合Keap1-释放Nrf2-激活抗氧化基因"的级联反应，打破COPD"氧化应激-炎症-Nrf2抑制"恶性循环。其独特优势体现在：

1. 靶向性：特异性作用于Keap1的Nrf2结合域，分子动力学模拟显示复合物RMSF波动<2?；

2. 多效性：同步抑制IL-33等上皮源性警报素，延缓气道重塑；

3. 临床潜力：肺功能参数改善幅度显著高于现有临床药物（如N-乙酰半胱氨酸）。

Conclusion

AH₂QDS作为首个报道的Keap1直接小分子调节剂，为COPD治疗提供了全新策略。未来需进一步优化给药方案并评估长期安全性。

（注：全文数据均源自原文实验证据，未添加主观推断）