综述：机械敏感性miRNA在软骨和软骨下骨重塑中的作用：骨关节炎治疗的新靶点

这篇综述系统阐述了机械敏感性miRNA（如miR-140、miR-365）通过调控细胞外基质（ECM）降解、炎症反应和骨重塑通路（如TGF-β/Smad、Wnt/β-catenin），在骨关节炎（OA）病理进程中的核心作用，并探讨了细胞外囊泡（EVs）作为靶向递送载体的治疗潜力。

　　

机械敏感性miRNA在软骨中的作用

生理性机械力（压缩、剪切应力）通过激活PIEZO/TRPV4通道和钙信号，动态调控miR-221/222和miR-140-5p等miRNA的表达。例如，10%拉伸应变使miR-365表达上调3.7倍，通过靶向HDAC4^3'UTR促进SOX9依赖的胶原合成；而病理负荷（>15%应变）则逆转其保护作用，触发NF-κB介导的MMP-13释放。CRISPR-Cas9编辑的miR-140可同时抑制ADAMTS5和IL-6/STAT3通路，增强软骨细胞抗机械应力能力。

软骨下骨重塑中的机械敏感性miRNA

异常负荷通过miR-208a-3p-ACVR1轴抑制BMP信号，导致骨形成障碍；而卸载状态上调miR-212-3p，通过EVs跨界面靶向软骨细胞Smad2，形成"骨硬化-软骨降解"恶性循环。工程化巨噬细胞EVs搭载骨靶向肽，可精准递送miRNA抑制剂至软骨下骨，恢复TGF-β/pSmad2/3稳态。

机械敏感性miRNA的递送系统

EVs通过骨-软骨微通道（CMMC）实现miRNA跨组织转运。例如，胶原II靶向肽修饰的EVs使miR-140穿透深层软骨，而双工程化hUC-EVs（装载miR-223-3p+NLRP3靶向肽）可抑制焦亡。聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）水凝胶缓释miR-100-5p，促进间充质干细胞（MSCs）原位成骨分化。

讨论与未来展望

性别差异显著影响miRNA机制：绝经后女性miR-203过表达通过抑制ERα加剧软骨退化。时空力学特征决定miRNA双向调控——生理性循环压力（<5 MPa）诱导miR-146a抑制TRAF6，而病理负荷（>10 MPa）引发IL-1β逃逸。当前5项临床试验（如NCT03869229）正在评估EVs递送miRNA的OA治疗潜力，但标准化检测方法和剂量优化仍是转化难点。

结论

整合多组学解析miRNA-力信号网络、开发智能响应型水凝胶载体，以及开展基于EVs的精准临床试验，将为恢复关节力学稳态提供突破性策略。