靶向BCMA的双特异性T细胞衔接分子AMG 420在复发/难治性多发性骨髓瘤中的Ib期扩展研究：安全性、耐受性及疗效验证

这篇开创性研究首次验证了靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的双特异性T细胞衔接分子（BiTE?）AMG 420在复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）中的治疗潜力。通过Ib期剂量扩展试验（NCT03836053），研究证实AMG 420单药治疗可诱导34.8%的总体缓解率（ORR）和8.7%的微小残留病灶阴性完全缓解（MRD-CR），同时揭示了可控的细胞因子释放综合征（CRS）等安全性特征，为BCMA靶向疗法奠定了概念验证基础。

　　

摘要

AMG 420作为首个靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的双特异性T细胞衔接分子（BiTE^?），通过结合T细胞表面CD3与MM细胞表面BCMA，激活T细胞介导的肿瘤杀伤作用。这项多中心Ib期扩展研究（NCT03836053）评估了23例接受200–600?μg/day剂量AMG 420持续静脉输注的复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者。结果显示，34.8%的患者达到客观缓解，中位无进展生存期（PFS）为2.83个月，8.7%实现MRD阴性完全缓解（CR）。安全性方面，78.3%患者出现1-2级细胞因子释放综合征（CRS），无≥3级CRS报告，证实了BCMA靶向治疗的可行性。

引言

多发性骨髓瘤（MM）尽管在蛋白酶体抑制剂（PI）、免疫调节药物（IMiD）和抗CD38抗体时代生存期有所延长，但三重难治性患者预后仍差。BCMA作为浆细胞存活关键因子，成为MM治疗的热门靶点。AMG 420由两个单链可变片段构成，分别靶向CD3和BCMA，通过招募T细胞杀伤MM细胞。早期首次人体试验（FIH）中，400?μg/day剂量组70%的ORR和持久缓解为本次扩展研究奠定基础。

方法

研究纳入≥3线治疗失败的RRMM患者，分为400?μg/day（队列1）和600?μg/day阶梯给药（队列2）组，主要终点为剂量限制性毒性（DLT）和不良事件（AE），次要终点包括缓解率、MRD状态和生存期。CRS采用Lee 2014标准分级。

结果

安全性：2例DLT分别为3级葡萄球菌脓毒症（200?μg/day）和复发性2级CRS（400?μg/day）。82.6%患者发生CRS（均为≤2级），21.7%出现3级贫血。疗效：整体ORR 34.8%（400?μg/day组41.7%，600?μg/day组30%），1例sCR和2例CR中2例达到MRD阴性。基线可溶性BCMA（sBCMA）<1000?ng/mL患者缓解率更高（46% vs 12.5%）。药代动力学：400?μg/day组平均稳态浓度（C_ss）为3.55?ng/mL，半衰期12.1小时。

讨论

与CAR-T和其他BCMA靶向T细胞衔接分子（如teclistamab、elranatamab）相比，AMG 420的CRS发生率（78.3%）和严重程度（无≥3级）更具优势。尽管ORR低于FIH试验（70% vs 34.8%），但本研究纳入了更高危的髓外病变（EMD）和抗CD38抗体经治患者。持续静脉给药的局限性促使后续开发半衰期延长的BiTE分子（如AMG 701）。

结论

AMG 420首次临床验证了BCMA作为MM免疫治疗靶点的价值，其安全性数据和疗效信号为后续T细胞重定向疗法开发提供了关键范式，尽管给药方式需优化，但为BCMA靶向治疗的精准化奠定了基础。