遗传性出血性毛细血管扩张症与烟雾病共存的病例报告：揭示潜在遗传协同机制

这篇前瞻性横断面研究聚焦于越南国家妇产医院79名卵巢储备功能减退(DOR)患者，通过NGS测序分析FSHR基因rs6165(c.919G>A)和rs6166(c.2039G>A)多态性。研究发现G等位基因携带者(AG/GG)在拮抗剂方案刺激下获卵数(5.73±2.72 vs 4.63±2.81)、卵泡输出率(FORT)和卵泡-卵母细胞指数(FOI)显著降低，提示FSHR多态性可作为IVF个体化促排的遗传标记。

　　

研究背景
卵巢储备功能减退(DOR)作为IVF治疗的主要挑战，其发生率达6%-64%，与卵泡池减少和促排卵反应不良密切相关。2020年美国生殖医学学会(ASRM)指南确认抗缪勒管激素(AMH)和窦卵泡计数(AFC)是评估卵巢储备的黄金标准。除年龄、子宫内膜异位症等已知因素外，位于2p21-p16染色体的FSHR基因多态性日益受到关注，其中rs6165(c.919G>A)导致307位苏氨酸→丙氨酸(Thr307Ala)，rs6166(c.2039G>A)引起680位丝氨酸→天冬酰胺(Ser680Asn)，可能通过改变受体糖基化位点影响FSH结合效能。

材料与方法
研究纳入越南国家妇产医院79例AMH<1.2 ng/mL和/或AFC<5的DOR患者，采用拮抗剂方案联合克罗米芬(100mg/d×5天)进行个体化促排。通过新一代测序(NGS)检测FSHR多态性，并采用桑格测序验证。主要评估指标包括获卵数、FORT(触发日≥11mm卵泡数/基线AFC×100)和FOI(获卵数/触发日≥11mm卵泡数×100)。所有数据分析采用Stata 17.0完成。

关键发现
基因分布特征显示，rs6165与rs6166存在强连锁不平衡(OR=490，p<0.0001)，GG基因型频率均为10.1%。在rs6165显性模型中，G等位基因(AG/GG)携带者的获卵数(4.63±2.81 vs 5.73±2.72，p=0.04)、FORT(60.13±34.29 vs 73.27±30.95)和FOI(67.18±40.41 vs 84.28±35.00)显著低于AA型。rs6166的GG型在共显性、显性和隐性模型中均显示最低获卵数(2.71±1.11 vs 4.93±3.04 vs 5.75±2.61，p=0.02)，且刺激周期更短(p=0.01)。值得注意的是，GG型成熟卵母细胞比例反而更高(0.71±0.34 vs 0.62±0.27)，可能与总卵泡数较少有关。

跨种族比较
与欧洲人群相比，亚洲人群rs6165 GG型频率更高(44.5% vs 23.2%)，而rs6166 GG型频率更低(9.5% vs 28.2%)。本研究越南DOR人群的rs6166 GG型频率(10.1%)显著低于Polyzos研究的亚洲普通人群(26.3%，p=0.03)，凸显严格入组标准对遗传研究的重要性。

临床启示

1. 基因检测价值：FSHR rs6165-AA型可作为预测较好卵巢反应的标志，而GG型患者可能需要调整促排策略
2. 动态指标意义：FORT和FOI能更灵敏反映遗传变异对卵泡募集效率的影响，优于传统AMH/AFC指标
3. 种族差异考量：亚洲DOR人群的rs6166 GG型频率显著低于欧洲，提示个性化治疗需考虑族群特异性

研究局限
样本量较小(n=79)和单中心设计可能限制结论外推性，AFC评估存在操作者依赖性偏差。未来需扩大样本验证这些多态性对活产率等终极结局的影响。

这项研究首次在越南DOR人群中系统分析了FSHR多态性与卵巢反应的关系，为优化POSEIDON 3/4组患者的个体化促排方案提供了遗传学依据。