古吉拉特邦肌营养不良症的遗传图谱：诊断策略与精准医疗新视角

本研究针对印度古吉拉特邦肌营养不良症(MDs)诊断率低、遗传变异谱不明的问题，通过511例患者队列分析，采用MPCR、MLPA和NGS技术系统解析DMD/BMD等亚型的基因变异特征。发现DMD占比76.9%(393例)，鉴定235个致病变异（如del 45-52热点），首次绘制地区流行病学分布图，为早期诊断、靶向治疗（如外显子跳跃疗法）及遗传咨询提供科学依据，推动罕见病精准医疗发展。

　　

在印度这个拥有13亿人口的基因多样性大国，罕见遗传病的诊断犹如大海捞针。肌营养不良症(MDs)这类导致肌肉进行性退化的疾病，由于人口基数大、近亲婚配普遍，其真实负担长期被低估。古吉拉特邦作为印度西部重要地区，医疗资源分布不均更使得患者面临确诊难、治疗晚的困境。当全球医学界已开始探索基因疗法治疗杜氏肌营养不良症(DMD)时，这里许多家庭甚至无法获得基本基因诊断。

印度肌肉萎缩症协会(IMDS)与古吉拉特大学理学院的研究团队决心改变这一现状。他们历时十年(2014-2024)收集511例疑似病例，通过创新性的多层级基因检测策略，不仅揭示了该地区MDs的完整遗传图谱，更发现了影响临床决策的关键变异热点。这项发表于《Journal of Rare Diseases》的研究，为发展中国家罕见病诊疗提供了可复制的范式。

研究人员采用三级检测体系：先用多重PCR(MPCR)快速筛查DMD基因常见缺失，再通过多重连接探针扩增(MLPA)检测全部79个外显子的拷贝数变异，最后采用靶向下一代测序(NGS)panel分析40个相关基因的点突变。这种阶梯式策略既控制了成本，又确保不漏诊罕见变异。样本来自IMDS转诊中心，涵盖7种MDs亚型患者。

临床特征分析
研究发现DMD占76.9%(393/511)，发病年龄4-24岁，典型表现为Gowers征、腓肠肌假性肥大。BMD患者(10-40岁)病程较缓，而肢带型(LGMD)表现高度异质，涉及15q15.1的CAPN3基因变异。

遗传变异谱

DMD组发现205个变异，包括180例外显子缺失（70种类型）、14例重复和11点突变。exon 45-55是热点区域，del 45-52占比最高（13例），与FDA批准的eteplirsen靶点吻合。BMD中del 45-47重复出现，提示该区域对蛋白功能的关键作用。

地理分布

阿默达巴德集中了50.7%病例(259例)，偏远地区如吉尔索姆纳特仅1例，反映诊断资源分布不均。家系分析发现X连锁隐性遗传的典型传递模式，以及近亲婚配导致的隐性遗传聚集。

这项研究首次系统描绘了古吉拉特邦MDs的遗传全景图，其核心价值在于：

1. 临床指导：明确exon 45-52热点，可优先筛查该区域提升诊断效率
2. 治疗选择：32.7%缺失患者适用已批准的外显子跳跃疗法(如eteplirsen)
3. 公共卫生：患者分布图指导医疗资源优化配置
4. 遗传咨询：家系分析为产前诊断提供依据

正如Gaurang Sindhav团队强调，这项成果不仅填补了印度西部MDs流行病学数据空白，更建立了适用于资源有限地区的分级诊断模型。当全球聚焦基因治疗时，该研究提醒我们：精准医疗的基础，首先是让每个患者获得准确的基因诊断——而这正是改变古吉拉特邦MDs患者命运的第一步。