综述：可改变生活方式因素对认知老化结果的性别差异：神经炎症和小胶质细胞作为关键潜在机制

这篇综述深入探讨了运动、饮食和社交隔离三种可改变生活方式因素通过调控小胶质细胞（microglia）功能影响认知老化的性别差异机制，揭示了神经炎症（neuroinflammation）、突触可塑性（synaptic plasticity）和吞噬作用（phagocytosis）等关键通路，为开发性别特异性脑健康干预策略提供了理论依据。

　　

引言

作为中枢神经系统（CNS）的常驻免疫细胞，小胶质细胞起源于胚胎卵黄囊，终身通过自我更新维持数量。突破性研究发现，这些曾被误认为"静止"的细胞实则持续通过动态突触扫描参与脑发育、成熟及可塑性调控，其功能涉及神经发生、血管重塑、血脑屏障维护等。然而在衰老过程中，小胶质细胞会呈现营养不良和衰老状态，导致功能受损，这与认知衰退和神经退行性疾病密切相关。

可改变生活方式因素

运动

运动通过调节神经递质（如去甲肾上腺素、5-羟色胺）和神经营养因子（BDNF、IGF-1）改善认知功能，其中小胶质细胞扮演关键中介角色。动物实验显示，运动可降低老年雌鼠海马区CD86⁺和MHC II⁺小胶质细胞活化，而雄鼠则呈现CD86⁺减少但MHC II⁺增加的双向变化，表明调控具有性别特异性。但现有研究多聚焦雄性群体，亟需探究运动诱导的小胶质细胞重塑如何差异影响两性认知功能。

饮食

高脂饮食（HFD）会显著改变小胶质细胞形态与功能：

• 在血管性认知障碍（VCID）模型中，雄鼠海马CA1区和胼胝体出现吞噬性小胶质细胞（Iba1⁺/CD68⁺）增加并与记忆损伤正相关，雌鼠则无此关联
• 3×Tg-AD痴呆模型雌鼠在HFD后海马CA1/CA2区小胶质细胞增生（Iba1⁺/CD68⁺）与糖耐量受损显著相关
• 有趣的是，雄鼠齿状回小胶质细胞增多可能对成人神经发生（AHN）起保护作用，而雌鼠则出现AHN下降

社交隔离

唯一涉及性别差异的研究发现，成年C57BL/6雄鼠在隔离2周后，下丘脑和海马CA2区小胶质细胞分支、体积显著增加（Iba1⁺/CD86⁺），而雌鼠仅在下丘脑出现变化。但该研究缺乏认知结局测量，且未涵盖老年群体。

讨论与展望

现有证据揭示小胶质细胞是生活方式干预的重要靶点，但存在三大缺口：

1. 运动研究存在雄性偏倚，需建立性别特异性运动方案
2. 饮食干预中，小胶质细胞状态转化在雄性的双刃剑效应（如HFD下既有神经保护也有损伤）机制未明
3. 社交隔离的神经免疫机制几乎空白

未来方向包括开发小胶质细胞状态特异性放射性示踪剂，以及将动物模型结果转化为人类临床研究。多模态干预策略需充分考虑性别生物学差异，为个性化脑健康管理开辟新途径。