METTL14通过m6A-YTHDF2依赖性机制抑制TRIB3诱导铁死亡以阻断结直肠癌进展

来自中国的研究人员针对结直肠癌(CRC)中TRIB3调控机制不明的问题，通过m6A甲基化修饰研究揭示了METTL14-YTHDF2-TRIB3分子轴。研究发现METTL14通过m6A修饰促进YTHDF2介导的TRIB3 mRNA降解，进而激活铁死亡并抑制SLC7A11/GPX4通路，为CRC靶向治疗提供了新策略。

　　

铁死亡(ferroptosis)这种由铁依赖性脂质过氧化物积累引发的程序性细胞死亡方式，在癌症发展中扮演关键角色。研究发现，在结直肠癌(CRC)组织和细胞中，伪激酶TRIB3呈现异常高表达，而甲基转移酶METTL14表达显著降低。

当研究人员敲低TRIB3时，细胞内活性氧(ROS)、脂质ROS和丙二醛(MDA)水平飙升，谷胱甘肽(GSH)合成受阻，铁死亡被显著激活。动物实验更显示，抑制TRIB3可通过促进铁死亡有效遏制肿瘤生长。

机制解析揭示，METTL14能够催化TRIB3 mRNA发生m⁶A甲基化修饰，这些修饰位点如同"分子标签"被YTHDF2识别，进而引导TRIB3 mRNA走向降解。当METTL14被沉默时，TRIB3的m⁶A修饰减少，其mRNA稳定性增强，表达水平随之升高。

有趣的是，过表达TRIB3可完全逆转METTL14诱导的铁死亡效应，而敲除YTHDF2同样会消除METTL14对铁死亡的促进作用。更深层的机制研究表明，TRIB3 knockdown通过失活SLC7A11/GPX4信号通路来触发铁死亡，而METTL14正是通过靶向抑制TRIB3来阻断这条促癌通路。

细胞功能实验证实，METTL14通过下调TRIB3，有效抑制了CRC细胞的增殖、迁移和侵袭能力。这些发现不仅阐明了m⁶A甲基化阅读器YTHDF2在TRIB3调控中的核心作用，更为基于铁死亡机制的CRC靶向治疗提供了全新视角——TRIB3或将成为极具潜力的治疗靶点。