度洛西汀通过抑制AKT信号通路及调控Bax/Bcl-2介导的细胞凋亡抑制乳腺癌进展

为解决抑郁症与乳腺癌进展的关联性问题，研究人员系统评估了六种抗抑郁药（包括度洛西汀）的抗肿瘤效果。研究发现度洛西汀能显著抑制4T1和MCF-7细胞增殖（IC50分别为6.94 μM和16.16 μM），并通过阻断AKT/mTOR通路激活自噬、调控Bax/Bcl-2促凋亡，在动物模型中证实其抑制肿瘤生长作用。该研究为乳腺癌伴抑郁患者的联合治疗提供了新策略。

　　

抑郁症状已被证实会加速乳腺癌发展，但抗抑郁药的潜在治疗价值尚未充分挖掘。这项研究对六种临床常用抗抑郁药——艾司西酞普兰、阿米替林、氟西汀、帕罗西汀、去甲文拉法辛和度洛西汀，在小鼠三阴性乳腺癌4T1细胞和人激素受体阳性MCF-7(ER⁺/HER2^?)细胞中的抗肿瘤效果进行了系统筛查。

实验结果亮眼：度洛西汀展现出最强细胞毒性，其半数抑制浓度(IC₅₀)在4T1细胞中低至6.94 μM，在MCF-7细胞中也仅需16.16 μM。虽然效力稍逊于化疗药多西他赛，但度洛西汀依然能显著阻断癌细胞增殖迁移，并强力诱导凋亡。动物实验更令人振奋：每日10-30毫克/千克的度洛西汀，就能显著延缓4T1移植瘤的生长速度，同时降低增殖标志物Ki-67表达，提升上皮标志物E-钙黏蛋白水平。

机制研究揭示双重作用：一方面，度洛西汀能精准打击AKT-mTOR信号轴，抑制关键蛋白磷酸化，从而激活细胞自噬程序——这表现为自噬标志物LC3-II水平上升，而自噬底物P62蛋白显著减少；另一方面，它还能巧妙调节凋亡调控蛋白平衡，在细胞和动物模型中均观察到促凋亡蛋白Bax上调，而抗凋亡蛋白Bcl-2下调的有趣现象。

这些发现不仅揭示了度洛西汀通过阻断AKT/mTOR通路和重编程Bax/Bcl-2凋亡开关来对抗乳腺癌的分子机制，更為临床治疗提供新思路——特别是对于同时遭受抑郁症困扰的乳腺癌患者，这种已获批的抗抑郁药或能成为理想的辅助治疗选择。