综述：天然生物活性化合物作为Notch信号调节剂：癌症治疗的前沿策略

这篇综述系统阐述了天然生物活性化合物（如黄酮类flavonoids、多酚polyphenols、萜类terpenoids和生物碱alkaloids）通过调控Notch信号通路（涉及配体ligands、受体receptors及下游效应分子downstream effectors）在癌症治疗中的突破性进展，重点揭示了其克服Notch介导的耐药性（如姜黄素curcumin）和抑制受体激活（如槲皮素quercetin）的双重机制，为开发低毒性靶向疗法提供了新思路。

　　

Abstract

天然生物活性化合物展现出调控Notch信号通路的显著潜力，该通路作为癌症发展的核心调控机制，其分子开关功能备受关注。研究详细解析了四大类活性成分的作用机制：黄酮类（如槲皮素）通过阻断Notch受体激活抑制肿瘤增殖；多酚化合物靶向γ-分泌酶复合物干扰Notch胞内域（NICD）释放；萜类代表物姜黄素可逆转Notch介导的化疗耐药性；而生物碱则通过表观遗传修饰间接调控下游靶基因Hes1/Hey1表达。

Graphical Abstract

现有证据表明，这些天然化合物在乳腺癌、结直肠癌等模型中能选择性抑制Notch过度活化，其半数抑制浓度（IC₅₀）较传统化疗药物降低3-5倍。特别值得注意的是，穿心莲内酯（andrographolide）通过降解Notch1胞内域使三阴性乳腺癌细胞对紫杉醇敏感性提升8倍。在临床前研究中，白藜芦醇（resveratrol）与DLL4抗体的联用方案使肿瘤微血管密度下降72%，显著优于单药治疗。

目前已有15种衍生化合物进入Ⅰ-Ⅱ期临床试验，其中表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）在头颈鳞癌患者中展现出剂量依赖性的Notch1表达抑制。但挑战依然存在：生物利用度不足（如姜黄素口服生物利用度<1%）和脱靶效应（部分生物碱导致QT间期延长）亟待解决。未来研究需聚焦纳米递送系统开发（如Notch靶向脂质体）和精准用药策略优化，以推动这类"绿色化疗"方案的临床转化。