靶向PSMA的α放射性配体[212Pb]Pb-AB001联合BET溴结构域抑制剂在前列腺癌模型中的协同治疗研究

本研究针对转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)治疗难题，探索了靶向PSMA的α放射性配体[212Pb]Pb-AB001与BET抑制剂(AZD5153/JQ1)的联合疗法。通过2D/3D模型证实，该组合通过互补机制（G2期阻滞与转录抑制）实现协同抗肿瘤效应，为克服放射性配体治疗耐药性提供了新策略。

　　

前列腺癌作为男性第二大癌症死因，转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的治疗始终面临严峻挑战。尽管靶向前列腺特异性膜抗原(PSMA)的放射性配体疗法（如已获批的[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617）展现出潜力，但60%的应答率和普遍存在的耐药问题凸显临床需求未被满足。与此同时，表观遗传调控因子BET溴结构域蛋白（如BRD4）在前列腺癌中过度表达，通过激活致癌转录程序促进疾病进展，但其与靶向放射治疗的协同效应尚未明确。

挪威奥斯陆大学医院癌症研究所（Oslo University Hospital）的研究团队在《Medical Oncology》发表的研究中，创新性地将靶向PSMA的α放射性配体[²¹²Pb]Pb-AB001与BET抑制剂（AZD5153/JQ1）联用，系统评估了该组合在2D单层和3D肿瘤球模型中的抗肿瘤效果。研究采用细胞活力检测、流式细胞术分析细胞周期/凋亡/DNA损伤（γH2AX标记）、以及活死细胞荧光染色等关键技术，发现：1）单药治疗中，[²¹²Pb]Pb-AB001通过诱导G₂期阻滞和延迟凋亡发挥细胞毒性，而BET抑制剂主要引起G₁期停滞；2）3D模型中，低剂量组合（如25 nM AZD5153+1 kBq/mL [²¹²Pb]Pb-AB001）显示显著协同效应（组合指数CI<0.7），完全抑制肿瘤球再生；3）机制上，两种疗法通过互补途径（放射诱导DNA损伤与表观遗传调控）实现长效生长抑制，而非单纯增强早期凋亡。

细胞毒性分析
在2D模型中，[²¹²Pb]Pb-AB001单药IC₅₀为14 kBq/mL，而联合10 nM AZD5153时降至2 kBq/mL。3D肿瘤球实验进一步显示，联合组较单药显著延长倍增时间（8天→16天），且低剂量即可阻止再生（图3）。

细胞周期与DNA损伤
流式分析揭示[²¹²Pb]Pb-AB001单药组G₂期细胞占比从22%升至46%（50 kBq/mL），而BET抑制剂组G₁期细胞达81%（图4c）。组合治疗未叠加细胞周期阻滞，但持续6天的γH2AX水平升高提示DNA修复受阻（图4b）。

3D模型协同机制
活死染色显示，联合组肿瘤球核心区坏死但外周残留活细胞（图3d），提示协同效应源于放射杀伤与表观遗传药物诱导的增殖封锁，而非单纯细胞毒性增强。AZD5153因双价结合BRD4，协同效果优于JQ1（表2）。

该研究首次证实BET抑制剂可通过干扰DNA损伤修复通路增强α放射治疗的敏感性，为临床联合方案设计提供理论依据。尤其值得注意的是，3D模型揭示的协同效应在2D系统中被低估，强调复杂肿瘤微环境对治疗响应评估的重要性。鉴于AZD5153已进入mCRPC临床试验（NCT03205176），本研究支持其与[²¹²Pb]Pb-AB001联用的转化潜力，为克服当前放射性配体治疗的剂量限制性毒性和耐药性开辟新途径。未来需在体内模型中验证该组合对肿瘤微环境免疫调控的影响，并探索最佳给药时序以最大化协同效益。