综述：计算生物学遇见肿瘤学：设计定制化蛋白与肽结合剂智胜癌症

这篇综述系统阐述了如何通过计算机辅助设计（如Rosetta、AlphaFold）、定向进化及人工智能技术，突破天然蛋白支架限制，开发高特异性、稳定性的从头设计蛋白/肽结合剂（如DARPins、PD-1/PD-L1迷你蛋白抑制剂），为肿瘤精准诊疗（靶向给药、免疫调节、生物传感）提供创新解决方案，有望推动个性化医疗与合成生物学发展。

　　

Abstract
癌症治疗面临脱靶毒性、耐药性和靶向性不足等挑战。近年来，融合计算生物学与肿瘤学的从头蛋白/肽结合剂设计技术，正成为突破这些瓶颈的关键。

方法学进展
通过Rosetta和AlphaFold等算法（尽管对无序区域和构象动态预测存在局限），结合定向进化与AI优化，研究者能设计超越天然支架限制的结合分子。例如，设计的锚蛋白重复蛋白（DARPins）通过模块化结构实现高亲和力结合；而PD-1/PD-L1迷你蛋白抑制剂则通过精确的界面设计阻断免疫检查点。

应用突破

• 直接肿瘤抑制：工程化结合剂可特异性结合致癌蛋白（如KRAS^G12D突变体）；
• 靶向递送：抗体-药物偶联物（ADCs）搭载化疗药物精准杀伤肿瘤；
• 免疫调控：改造的细胞因子（如IL-2变体）选择性激活抗肿瘤T细胞；
• 诊断传感：荧光标记的纳米抗体实现术中微小病灶检测。

未来方向
个体化治疗将依赖肿瘤新抗原特异性结合剂、基因电路控制的智能递送系统，以及整合单细胞组学的设计优化。这一交叉领域有望重新定义精准肿瘤学，为"不可成药"靶点提供解决方案。

挑战与机遇
尽管计算预测准确性（如β-转角构象）和体内递送效率仍需提升，但合成生物学工具（如密码子压缩技术）与深度学习模型（如ESM-2）的融合，正加速这一领域的临床转化。从实验室到病床，从头设计结合剂或将彻底改变癌症治疗范式。