综述：靶向P53治疗在实体瘤中的疗效分析

这篇综述聚焦于颠覆性观点：针对传统认为"不可成药"的p53蛋白，系统阐述了通过直接/间接靶向（P53）增强野生型功能、降解突变体（mutant P53）消除功能获得性（GOF）、调控免疫代谢等策略，为不同P53状态实体瘤患者提供最新靶向治疗方案及疗效分析。

　　

Abstract

TP53基因作为"基因组守护者"，其突变存在于50%以上人类恶性肿瘤中。不同于传统认知，最新研究表明P53蛋白可通过多维度策略干预：对于保留野生型（wild-type）的肿瘤，小分子药物如APR-246通过稳定P53构象恢复其转录活性；针对R175H/R273H等热点突变体，化合物PC-14551特异性结合突变蛋白疏水核心区，逆转功能获得性效应。

靶向策略的三大方向

¹直接激活：MDM2抑制剂（如RG7112）通过阻断E3泛素连接酶，提升野生型P53蛋白水平；²突变体降解：PROTAC技术构建的MCBM-6可诱导R248Q突变体泛素化降解；³合成致死：ATR抑制剂（AZD6738）与P53缺失产生合成致死效应。值得注意的是，P53^-/-模型显示突变体降解后肿瘤干细胞标志物CD44⁺群体显著减少。

临床转化挑战

尽管AMG-232等药物在滑膜肉瘤中取得52%客观缓解率（ORR），但胰腺癌患者响应率不足10%。单细胞测序揭示肿瘤微环境（TME）中MDSC细胞浸润与疗效负相关，而CD8⁺T细胞克隆扩增者无进展生存期（PFS）延长3.7倍。表观遗传分析显示，DNMT1过表达导致P53启动子区高甲基化是原发性耐药的关键机制。

联合治疗新范式

基于肿瘤代谢重编程特征，P53激活剂联合PD-1抑制剂在KRAS^G12D/P53^R172H双突变肺癌模型中显著增强焦亡效应。值得关注的是，线粒体自噬抑制剂（氯喹）可协同增强P53靶向药物在低氧区域的蓄积浓度，该方案正在开展III期临床试验（NCT04841148）。