综述：癌症中的表观遗传失调：机制、诊断生物标志物和治疗策略

这篇综述系统阐述了表观遗传模式破坏（DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA表达异常）在肿瘤发生发展中的核心作用，重点探讨了表观遗传修饰的可逆性特征为开发靶向抑制剂（DNMTi/HDACi等）提供的新策略，并展望其作为早期诊断生物标志物和联合治疗靶点的临床应用前景。

　　

Abstract

肿瘤发生发展的表观遗传调控机制已成为现代癌症研究的焦点。DNA甲基化异常、组蛋白共价修饰（如乙酰化/甲基化）失调以及microRNA/^lncRNA等非编码RNA的表达紊乱，共同构成了恶性肿瘤的表观遗传特征图谱。这些动态变化通过影响染色质三维结构，直接调控原癌基因激活和抑癌基因沉默，进而驱动肿瘤异质性和转移潜能。

表观遗传重编程与肿瘤干细胞

癌症干细胞（CSCs）特有的表观遗传重编程机制使其获得自我更新和多向分化能力。研究发现，Polycomb抑制复合物2（PRC2）介导的H3K27me³修饰异常可锁定干细胞相关基因的激活状态，而TET家族介导的DNA去甲基化则促进EMT（上皮-间质转化）进程。这种表观遗传记忆的稳定性正是传统化疗耐药的关键因素。

诊断生物标志物开发

循环肿瘤DNA（ctDNA）中特定CpG岛的超甲基化模式（如^SEPT9基因）已成为结直肠癌早期筛查的新型液体活检标志物。组蛋白修饰酶EZH2的过度表达与前列腺癌Gleason评分显著相关，而^miR-21甲基化谱可作为乳腺癌预后预测的分子标签。

靶向治疗策略

DNA甲基转移酶抑制剂（DNMTi）阿扎胞苷通过诱导抑癌基因去甲基化重新激活其表达，而组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）帕比司他能逆转肿瘤免疫微环境抑制。最新临床数据显示，表观遗传药物与PD-1/PD-L1抑制剂的联合方案在黑色素瘤治疗中客观缓解率提升40%。

挑战与展望

尽管靶向EZH2/DNMT1等表观遗传调节因子的药物展现出良好前景，但组织特异性递送效率和脱靶效应仍是重大挑战。单细胞表观基因组测序技术和CRISPR-dCas9表观遗传编辑系统的结合，有望为精准癌症治疗开辟新途径。