靶向FAM19A5-LRRC4B通路逆转阿尔茨海默病突触损伤的抗体治疗研究

本研究针对阿尔茨海默病(AD)突触丢失这一核心病理特征，发现分泌蛋白FAM19A5通过结合突触后黏附分子LRRC4B促进突触消除。研究团队开发抗FAM19A5抗体NS101，在APP/PS1和P301S小鼠模型中证实其能恢复突触密度、改善认知功能，为AD治疗提供新策略。

　　

在神经退行性疾病研究领域，阿尔茨海默病(AD)的突触丢失机制一直是治疗突破的关键瓶颈。尽管近年来针对β淀粉样蛋白(Aβ)的免疫疗法取得进展，但临床效果有限，突触功能的不可逆损伤仍是主要障碍。韩国Neuracle Science公司的研究团队在《Alzheimer's Research》发表的重要研究，揭示了分泌蛋白FAM19A5作为新型突触调节因子的分子机制，并开发出具有治疗潜力的靶向抗体。

研究采用多学科技术方法：通过共免疫沉淀(Co-IP)鉴定FAM19A5与LRRC4B的相互作用；利用AlphaFold2进行蛋白质复合物建模；建立转基因小鼠模型（APP/PS1和P301S）；采用双光子活体成像追踪树突棘动态；通过电生理记录mEPSCs和fEPSPs评估突触功能；开展Morris水迷宫等行为学测试。人类样本包括来自BIOIVT等机构的脑脊液(CSF)和血浆。

【FAM19A5 interacts with LRRC4B】
研究发现FAM19A5特异性结合LRRC4B的FB结构域（484-498aa），结合亲和力达32pM。通过AlphaFold2建模显示，FAM19A5的Arg125和Lys127与LRRC4B Glu493形成盐桥稳定复合物。免疫荧光显示两者共定位于PSD95阳性的树突棘。

【FAM19A5 binding to LRRC4B leads to the dissociation of synaptic contacts】
FAM19A5过表达使海马神经元树突棘密度降低42%（P<0.001），而ELISA证实FAM19A5以281nM的IC₅₀解离LRRC4B-PTPRF复合物。邻近连接实验(PLA)验证了FAM19A5-LRRC4B相互作用在突触部位的动态调控。

【NS101 enters the brain and transports brain FAM19A5 into the peripheral circulation】
开发的NS101抗体（K_D=111pM）能竞争性结合FAM19A5的Arg58/59。动物实验显示10mg/kg剂量下，NS101脑半衰期达11天，并促进脑源性FAM19A5向血液转运。I期临床试验（NCT05143463）证实其在人体内同样有效。

【NS101 prevents synapse loss, increasing the number of functional synapses in mouse models of AD】
在P301S小鼠中，NS101使前额叶皮层蘑菇状棘密度恢复至野生型水平（P=0.0079）。双光子成像显示NS101将棘消除率从3.5%降至0%（P<0.01），维持66天。性别分析显示各亚型棘密度变化趋势一致。

【NS101 restores synaptic activity and cognitive behaviour in mouse models of AD】
APP/PS1小鼠经NS101治疗后，mEPSCs频率提升215%（P=0.0178），fEPSP斜率增加。Morris水迷宫测试显示P301S小鼠平台穿越次数增加（P=0.0498），空间偏好恢复。

这项研究的重要意义在于：首次阐明FAM19A5-LRRC4B作为生理性突触消除通路的分子机制；开发的NS101抗体通过"脑-血液"转运新机制发挥作用；在tau病理和Aβ病理模型中均显示突触修复效果，且独立于Aβ清除。该研究为AD治疗提供了超越传统Aβ靶向策略的新途径，目前已完成I期临床试验，展现良好的转化医学前景。未来研究需进一步探索FAM19A5在其它神经退行性疾病中的作用及NS101的长期治疗效果。