靶向成纤维细胞治疗巨细胞动脉炎：从病理重塑机制到精准治疗新策略

推荐：巨细胞动脉炎(GCA)是一种以慢性血管炎症和病理性重塑为特征的疾病，当前糖皮质激素等免疫抑制疗法无法有效阻断血管重塑。本文系统综述了成纤维细胞(FAP+/PDPN+等亚型)在GCA中连接炎症与重塑的关键作用，提出通过靶向JAK-STAT等通路调控成纤维细胞分化或联合免疫治疗的创新策略，为促进血管修复提供新思路。

　　

巨细胞动脉炎(GCA)是困扰老年人群的"血管杀手"，典型症状包括突发性头痛、视力丧失甚至主动脉瘤破裂。尽管糖皮质激素仍是治疗主力，但约半数患者面临疾病复发和血管不可逆损伤的困境。更棘手的是，现有疗法虽能压制炎症，却对血管壁纤维化、管腔狭窄等"后遗症"束手无策。这种临床困境背后，隐藏着一个长期被忽视的关键角色——血管壁中的成纤维细胞。

荷兰格罗宁根大学医学中心(University Medical Center Groningen)风湿免疫科的Xue Gao团队在《Current Treatment Options in Rheumatology》发表综述，首次系统阐释了成纤维细胞在GCA中"双面间谍"的特殊地位：它们既是炎症的推手，通过分泌IL-6等细胞因子助长免疫风暴；又是纤维化的元凶，通过产生过量胶原蛋白导致血管"结痂"变形。这项研究为破解GCA治疗瓶颈提供了全新视角。

研究人员整合了免疫荧光染色、空间转录组学和体外共培养三大技术体系：通过对GCA患者颞动脉/主动脉样本的多色免疫荧光标记，绘制出FAP⁺活化型、PDPN⁺免疫调节型等成纤维细胞亚型的空间分布图谱；利用3D培养模型模拟血管微环境，证实IL-6/JAK-STAT通路驱动成纤维细胞向促纤维化表型转化；结合临床队列数据，分析了现有药物对成纤维细胞功能的差异化影响。

成纤维细胞亚型图谱揭示"分区作案"特征
研究发现颞动脉外膜中FAP⁺成纤维细胞高表达MMP-9和IL-6，与血管弹性纤维断裂区域共定位；而PDPN⁺亚型则围绕淋巴细胞聚集，暗示其参与形成三级淋巴结构。特别值得注意的是，CD248⁺亚型跨越血管三层分布，可能是介导"跨层破坏"的关键媒介。

免疫-成纤维细胞对话的分子密码
单细胞数据解码显示，巨噬细胞通过GM-CSF诱导成纤维细胞分泌Tenascin-C等ECM蛋白，而成纤维细胞又反向促进Th17细胞分化，形成恶性循环。衰老相关分泌表型(SASP)分析发现，老年GCA患者的成纤维细胞高表达IL-6，这解释了为何年龄是GCA最大风险因素。

治疗策略的范式转变
研究指出，传统药物如托珠单抗(IL-6R抑制剂)虽能部分阻断成纤维细胞活化，但新型JAK抑制剂(如upadacitinib)可能更有效——动物模型显示其可使血管内膜增生减少60%。更前沿的FAP靶向放射性配体疗法(源自肿瘤领域)被提议用于选择性清除病理成纤维细胞。

这项研究建立了GCA"炎症-重塑"二元病理的新框架，提出"免疫抑制+靶向纤维化"的联合治疗范式。特别是发现成纤维细胞亚型具有区域特异性功能分工，为开发层位特异性治疗策略奠定基础。随着衰老研究深入，针对"衰老成纤维细胞"的senolytic药物可能成为下一代治疗突破口，最终实现让GCA患者血管"老而不僵"的治疗愿景。