Moesin(MSN)通过IL-6/NF-κB/STAT3信号轴调控三阴性乳腺癌干细胞特性及阿霉素耐药性的机制研究

本研究针对三阴性乳腺癌(TNBC)化疗耐药这一临床难题，揭示了细胞骨架衔接蛋白Moesin(MSN)通过IL-6/LPAR1-CDC42-PAK4-STAT3信号级联反应促进肿瘤干细胞特性及阿霉素(ADR)耐药的新机制。韩国首尔国立大学医学院团队发现MSN高表达与TNBC患者不良预后显著相关，其通过形成pSTAT3-MSN核转位复合体激活IGFN1/EML1/SRGN等干细胞基因转录，而FDA已批准的STAT3抑制剂Atovaquone(ATQ)可逆转耐药表型。该研究为TNBC靶向治疗提供了新策略，具有重要转化医学价值。

　　

在乳腺癌的诸多亚型中，三阴性乳腺癌(TNBC)因其缺乏雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(HER2)表达，成为临床治疗中最具挑战性的类型。当前以阿霉素(Adriamycin, ADR)为基础的化疗方案仍是TNBC主要治疗手段，但耐药性导致约70%患者最终治疗失败。这种耐药性被普遍认为与肿瘤干细胞(CSC)特性相关，然而其深层分子机制尚未完全阐明。

首尔国立大学医学院病理学系的研究团队通过多组学分析发现，细胞骨架衔接蛋白Moesin(MSN)在TNBC组织中异常高表达，且与患者不良预后显著相关。研究人员构建了包括181例TNBC患者的回顾性队列，结合RNA测序(RNA-seq)、染色质免疫沉淀(ChIP)等前沿技术，首次揭示MSN通过双重机制驱动TNBC进展：一方面形成IL-6/NF-κB正反馈环促进肿瘤微环境重塑，另一方面通过CDC42-PAK4信号轴磷酸化STAT3，形成pSTAT3-MSN核转位复合体激活干细胞相关基因转录。

关键技术方法包括：1) 建立ADR耐药细胞株(MDA-MB-231/ADR^r)及基因修饰模型；2) 利用TCGA、METABRIC等公共数据库进行生物信息学分析；3) 免疫共沉淀(Co-IP)验证蛋白互作；4) 肿瘤球形成实验评估干细胞特性；5) 裸鼠原位移植模型验证体内效应。

MSN是TNBC不良预后的独立预测因子
通过分析GSE5364和GSE45827数据集，发现MSN在TNBC中的表达量是正常组织的6.5倍(p<0.001)。临床样本显示高MSN表达与组织学分级(p=0.04)、核分级(p=0.03)显著相关，且患者5年生存率降低40%。

IL-6/LPAR1-MSN信号轴形成自调控环路

研究发现IL-6通过非经典受体LPAR1（而非IL6R）激活MSN，敲除LPAR1可使MSN表达降低70%。MSN进而磷酸化NF-κB促进IL-6转录，形成正反馈循环。这种独特机制解释了TNBC微环境中IL-6的持续高表达现象。

CDC42-PAK4-STAT3通路驱动干细胞特性

RNA-seq筛选发现CDC42和PAK4是MSN下游关键效应分子。MSN磷酸化STAT3后，非磷酸化MSN作为"分子摆渡车"将pSTAT3转运至核内，激活IGFN1、EML1、SRGN等干细胞基因，使CD44⁺/CD24^-细胞比例增加3倍(p<0.01)。

Atovaquone逆转ADR耐药性

在ADR耐药细胞中，MSN表达量提升5倍并伴随STAT3持续活化。FDA批准的抗疟药Atovaquone(ATQ)可阻断该通路，使耐药细胞对ADR的IC₅₀值降低60%(p=0.001)，联合用药协同指数(CI)达0.52。

这项研究的重要意义在于：1) 首次阐明MSN作为支架蛋白介导STAT3核转位的新功能；2) 发现LPAR1是IL-6的非经典受体；3) 提出ATQ的临床转化价值。研究为TNBC精准治疗提供了"老药新用"策略，相关成果已申请专利并进入临床前评估阶段。未来研究将探索MSN表达水平作为TNBC化疗敏感性预测标志物的可行性。