综述：UCHL3：DNA损伤修复和肿瘤进展中的关键去泛素化酶

这篇综述系统阐述了去泛素化酶UCHL3在DNA损伤修复（DDR）和肿瘤进展中的双重作用。文章揭示UCHL3通过稳定RAD51、Ku80等修复蛋白促进同源重组（HR）和非同源末端连接（NHEJ）修复途径，导致化疗/放疗抵抗；同时通过去泛素化AhR、β-catenin等致癌蛋白调控肿瘤干细胞特性、EMT等恶性表型。值得注意的是，UCHL3在不同癌种中呈现促癌/抑癌的矛盾功能，其抑制剂TCID和perifosine展现出联合治疗潜力。

　　

UCHL3在UCH家族中的独特地位

作为UCH去泛素化酶家族成员，UCHL3具有罕见的双重酶活性——既能切割泛素链，又能移除类泛素蛋白NEDD8。其晶体结构显示为双叶状构象，中心为六链反平行β-折叠，两侧环绕α螺旋。与家族其他成员相比，UCHL3的活性位点交叉环结构独特，能特异性识别K27连接的二聚泛素（K27 di-Ub），这种相互作用在调控核泛素化动态中起关键作用。

非肿瘤疾病中的多功能调节器

在特发性肺纤维化（IPF）中，UCHL3通过去泛素化p300促进CCL2/7/12趋化因子产生，驱动M2巨噬细胞极化。生殖领域研究发现，UCHL3定位在精子顶体表面，调控受精过程和胚胎发育，其活性与男性精子数量、活力正相关。在病毒感染中，UCHL3-COPS5-Cullin1轴可增强I型干扰素信号通路。此外，UCHL3缺失会导致小鼠视网膜光感受器细胞凋亡，并与UCHL1协同维持神经元功能。

DNA损伤修复中的双面角色

当DNA双链断裂（DSB）发生时，ATM激酶磷酸化UCHL3的Ser⁷⁵位点，产生两种截然不同的效应：在同源重组（HR）途径中，磷酸化增强其去泛素化活性，稳定RAD51蛋白并促进RAD51-BRCA2相互作用；而在非同源末端连接（NHEJ）途径中，相同位点的磷酸化却导致UCHL3蛋白降解，减少Ku80在损伤位点的滞留。这种时空特异性调控如同"分子开关"，平衡修复精度与基因组稳定性。

对于拓扑异构酶I-DNA加合物（Top1cc）的修复，UCHL3通过调控酪氨酰DNA磷酸二酯酶1（TDP1）的稳定性发挥作用。在横纹肌肉瘤中，UCHL3过表达通过稳定TDP1导致拓扑异构酶抑制剂耐药；相反，UCHL3缺陷的SCAN1患者则因TDP1过度泛素化而积累蛋白-DNA交联。

肿瘤中的矛盾行为

前列腺癌中UCHL3表现出抑癌特性，通过抑制PI3K/AKT和EMT信号通路减弱转移。但在大多数肿瘤中，UCHL3扮演致癌角色：

• 非小细胞肺癌（NSCLC）：稳定芳香烃受体（AhR）促进PD-L1表达，介导免疫逃逸
• 胃癌：circMTA2/UCHL3/MTA2轴激活MCM5转录
• 肝癌：去泛素化β-catenin和vimentin，分别抑制铁死亡和促进转移
• 胰腺癌：稳定FOXM1增强LDHA介导的有氧糖酵解
• 卵巢癌：通过TRAF2/NF-κB轴加剧炎症反应

精妙的调控网络

转录因子TEAD4与UCHL3/YAP形成正反馈环：UCHL3稳定YAP→YAP-TEAD4复合物激活UCHL3转录。葡萄糖饥饿时，c-Fos入核直接激活UCHL3启动子。非编码RNA如LINC00665通过吸附miR-582-5p上调UCHL3，而lncRNA GIAT4RA则通过占据LSH的227-589AA位点阻碍UCHL3结合。

靶向治疗新策略

抑制剂TCID在多种肿瘤模型中显示广谱抗肿瘤活性：在NSCLC中诱导AhR降解，在胃癌中阻断β-catenin核转位，在甲状腺癌中与阿霉素协同增效。低剂量perifosine能特异性抑制UCHL3（不影响AKT），使三阴性乳腺癌对PARP抑制剂敏感。黄酮类化合物farrerol通过结合Lys¹⁸⁷/Arg²¹⁵激活UCHL3，为基因编辑提供新工具。

未来展望

组织特异性底物选择可能是UCHL3功能矛盾的关键。临床转化需解决三大挑战：开发变构抑制剂提高特异性；利用PROTAC技术实现靶向降解；通过3D类器官模型优化联合治疗方案。针对UCHL3调控网络（如circMTA2）的干预策略，以及基于生物标志物的患者分层，将推动精准医疗发展。