LAMA5在乳腺癌免疫微环境重塑中的双重调控作用及精准治疗潜力

本研究针对乳腺癌(BRCA)中细胞外基质(ECM)成分LAMA5的功能未知性，通过整合TCGA/GTEx多组学数据与单细胞测序技术，首次揭示LAMA5通过调控CD8+T细胞浸润和ECM重构抑制肿瘤进展，其表达水平可预测顺铂敏感性(AUC=0.704)并关联免疫治疗响应率差异达23%，为BRCA分层治疗提供新靶点。

　　

在乳腺癌治疗领域，肿瘤微环境的复杂调控机制始终是突破治疗瓶颈的关键。尽管近年来免疫治疗取得显著进展，但细胞外基质(ECM)成分如何影响免疫细胞浸润及药物响应仍存在巨大认知空白。其中，层粘连蛋白α5链(LAMA5)作为ECM核心组分，在结直肠癌、卵巢癌中已被证实参与转移调控，但其在乳腺癌中的功能图谱却如同"暗物质"般未被探索——这直接制约了基于微环境调控的精准治疗策略开发。

上海中医药大学附属第七人民医院的研究团队在《Discover Oncology》发表的重要研究，通过创新性地融合空间转录组学和药物敏感性分析，首次绘制出LAMA5在乳腺癌中的多维作用图谱。研究发现，LAMA5不仅是基底膜完整性的"守护者"，更是免疫微环境动态平衡的"调控枢纽"，其表达水平可显著影响CD8⁺T细胞的抗肿瘤活性及化疗药物响应格局。

研究采用四大关键技术方法：1) 基于TCGA和GTEx数据库的1120例BRCA样本转录组分析；2) 单细胞RNA测序解析LAMA5在T细胞亚群的分布特征；3) 空间转录组技术定位LAMA5的肿瘤区域特异性表达；4) GDSC/CTRP数据库评估LAMA5与127种抗癌药物的敏感性关联。

【LAMA5表达模式与临床关联】
研究发现LAMA5在BRCA组织中表达显著降低(p<2.22e-16)，尤其在基底样和HER2阳性亚型。空间分析显示LAMA5⁺CD8⁺T细胞占比达53.8%，其表达与内皮细胞呈正相关(r=0.21)，提示其参与血管-免疫串扰。

【基因组修饰特征】
CNV分析揭示LAMA5扩增患者对顺铂敏感性提升3.2倍(p<2.22e-16)，而cg09831553位点高甲基化与肿瘤进展显著相关(p=2.5e-16)，表明表观遗传调控是其功能失活的重要机制。

【免疫调控网络】
GSEA分析显示LAMA5低表达组抗原呈递通路活性降低50%，且与PD-L1等免疫检查点分子呈负相关。单细胞数据证实LAMA5⁺Treg细胞具有独特免疫抑制特征。

【治疗响应预测】
最具临床转化价值的是，LAMA5高表达组对紫杉醇响应率提升40%(p=0.0072)，但其低表达患者免疫治疗客观缓解率可达61%(vs高表达组38%)，ROC曲线下面积达0.704。

这项研究开创性地确立了LAMA5作为BRCA微环境"双刃剑"分子的地位：既是维持组织结构的结构蛋白，又是免疫应答的调控开关。其创新价值体现在三方面：1) 首次建立LAMA5表达-PAM50分型-治疗响应的决策树模型；2) 揭示ECM成分通过CD8⁺T细胞空间分布影响免疫治疗疗效的新机制；3) 提供DNA甲基化标志物cg09831553作为潜在表观治疗靶点。这些发现为开发LAMA5指导下的"ECM重塑-免疫激活"联合疗法奠定了理论基础，将推动乳腺癌精准治疗进入微环境多维调控的新阶段。