综述：低强度经颅超声刺激对疼痛的疗效和机制：一项人类和动物研究的系统评价

这篇综述系统评价了低强度经颅超声刺激（LITUS）在疼痛管理中的应用，涵盖13项人类和动物研究。结果表明LITUS能精准调控前扣带回皮层（ACC）、丘脑（THAL）、岛叶皮层（IC）等深部疼痛相关核团，通过调节脑兴奋性、伤害性神经环路重组、电生理反应等多重机制发挥镇痛作用，且安全性良好（ISPPA≤190 W/cm2，ISPTA≤720 mW/cm2）。该技术为慢性疼痛（CP）和神经病理性疼痛（NP）的非侵入性治疗提供了新思路。

　　

背景

疼痛作为涉及实际或潜在组织损伤的复杂感觉体验，全球约20%成年人受其困扰，其中慢性疼痛（CP）患者占比达10%。传统药物治疗存在成瘾性和60%疗效不足的局限，而非侵入性脑刺激（NIBS）技术因穿透深度和空间分辨率限制难以精准调控深部疼痛相关核团。低强度经颅超声刺激（LITUS）凭借其高空间分辨率（毫米级）和深部穿透特性（可达8cm），为疼痛管理提供了全新解决方案。

方法学创新

研究团队通过系统检索5大数据库（截至2025年3月31日），纳入13项对照研究（6项人类、7项动物），采用Cochrane RoB 2.0和SYRCLE's RoB工具进行质量评价。创新性地从兴奋性调控、伤害性神经环路重组等7个维度构建机制框架，并首次提出参数-脑区响应-疼痛行为的直接因果链。

关键靶点与疗效

ACC调控展现显著异质性：在人类研究中，靶向背侧ACC（dACC）的LITUS使接触热诱发电位（CHEP）P2波幅降低38.1%，同时提升心率变异性（HRV）指标SDNN和LF/HF比；而在慢性神经病理性疼痛（CCI）小鼠模型中，3.7MHz LITUS干预21天后机械退缩阈值（MWT）提升2倍。丘脑（THAL）调制呈现精准定位需求：针对腹后外侧核（VPL）的650kHz超声使猕猴热痛诱发的BOLD信号广泛衰减，但单纯靶向前丘脑未能改善疼痛行为学指标。

岛叶皮层（IC）干预揭示功能分化：后岛叶（PI）LITUS显著降低健康受试者的时间总和痛评分（p<0.05），而前岛叶（AI）调制主要改善疼痛相关自主神经反应。值得注意的是，Kim团队采用多靶点同步调控策略（S1+AI），在镰状细胞病（SCD）老年小鼠模型中实现热痛觉过敏持续缓解4小时，较单靶点干预延长8倍。

参数优化新发现

脉冲重复频率（PRF）被证实为关键调控开关：1kHz构成效应反转阈值，40Hz PRF使S1区超声产生镇痛效应，而3kHz PRF反而加剧痛觉敏感。剂量效应关系研究显示，14天长期干预方案较单次60分钟方案更有效，提示累积剂量对慢性疼痛管理的重要性。

多维度机制解析

1. 神经环路重塑：fMRI动态连接分析显示，VPL超声干预使丘脑-皮层有效功能连接（EFC）强度降低17.71%，Dice相似系数降至0.7053，重构了默认的伤害性信息处理流。
2. 电生理调控：14天LITUS干预使SCD小鼠异常θ/α/β振荡功率恢复正常，CHEP的N1/P1峰峰值降低23%。
3. 生化调节：间接证据表明脑源性神经营养因子（BDNF）上调、γ-氨基丁酸（GABA）能神经元激活及内源性阿片系统（EOP）参与，其中导水管周围灰质（PAG）刺激可能通过μ受体激活下行抑制通路。
4. 神经免疫调节：LITUS可下调肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-1β（IL-1β），同时上调IL-10表达，逆转神经炎症微环境。

临床应用展望

针对2项慢性疼痛临床研究的安全分析显示，325人次干预仅报告1例短暂头痛（发生率0.3%），所有ISPPA参数均符合FDA安全标准（≤190 W/cm²）。Riis团队开发的实时反馈靶点动态调整方案，使75%患者获得临床意义疼痛缓解（vs sham组15%）。未来需在复杂区域性疼痛综合征（CRPS）、卒中后中枢痛等难治性疼痛中验证其疗效。

现存挑战

个体差异因素（如年龄相关神经可塑性下降）导致老年SCD小鼠模型反应率降低50%，提示需开发个性化方案。靶点选择方面，ACC亚区（sACC情感处理 vs aMCC威胁评估）的功能异质性尚未明确，需结合fMRI功能定位优化靶向策略。