久坐行为与中高强度体力活动对衰老进程的遗传相关性及因果效应研究

本研究通过连锁不平衡评分回归(LDSC)和孟德尔随机化(MR)方法，首次系统评估了休闲屏幕时间(LST)和中高强度体力活动(MVPA)与四种衰老标志物（端粒长度、面部衰老、衰弱指数和90百分位生存期）的遗传关联及因果关系。结果显示LST显著加速衰老，而MVPA可延缓衰弱，为公共卫生干预提供遗传学证据。

　　

随着全球老龄化加剧，探索延缓衰老的干预措施成为公共卫生焦点。世界卫生组织将衰老定义为"分子和细胞损伤随时间累积的结果"，这一过程不仅导致身体机能下降，更会显著增加疾病和死亡风险。目前，端粒长度(TL)、面部衰老(FA)、衰弱指数(FI)和90^th生存百分位被公认为评估生理衰老的重要生物标志物。尽管观察性研究提示久坐行为和体力活动与衰老相关，但传统研究受限于混杂因素和反向因果关系，难以确立因果联系。

浙江中医药大学公共卫生学院联合卡罗林斯卡医学院等机构的研究人员，利用大规模全基因组关联研究(GWAS)数据，首次采用遗传学方法系统评估了休闲屏幕时间(LST)和中高强度体力活动(MVPA)与衰老标志物的因果关系。这项发表在《Aging Clinical and Experimental Research》的研究，为制定抗衰老干预策略提供了重要循证依据。

研究主要采用三种关键技术：1) 连锁不平衡评分回归(LDSC)分析遗传相关性；2) 双样本孟德尔随机化(MR)评估因果关系，以逆方差加权法(IVW)为主，辅以MR-Egger等方法验证；3) 多变量MR( MVMR )调整BMI等混杂因素。数据源自欧洲人群GWAS荟萃分析，样本量达17.5万-60.6万。

主要研究结果

遗传相关性分析
LDSC显示LST与FA(r_g=0.075)和FI(r_g=0.449)呈正相关，与TL(r_g=-0.078)和90^th生存百分位负相关；MVPA则呈现相反模式。MR-CAUSE分析证实这些关联更符合因果路径而非共享遗传机制。

单变量MR分析
IVW法显示：

• 每单位LST增加导致TL缩短0.04单位(β=-0.04, P=4.95E-06)
• FI风险升高17%(β=0.17, P=1.93E-35)
• FA评分增加0.11单位(β=0.11, P=2.28E-09)
  MVPA使FI风险降低28%(β=-0.28, P=6.46E-09)，并可能延长TL(β=0.05, P=0.018)。

多变量MR分析
调整BMI、腰臀比(WHR)等混杂后，LST/MVPA与FI的关联仍显著(P<0.0001)，而其他关联减弱。中介分析揭示BMI对MVPA与长寿关联的介导比例达22.48%，吸烟对LST与TL关联的介导比例为30.60%。

通路分析
KEGG显示LST通过Wnt信号通路和嘌呤代谢促进FA；阿尔茨海默病相关通路和cAMP信号通路介导LST对TL的负面影响。GO分析发现突触传递和cAMP代谢过程显著富集。

这项研究首次从遗传学角度证实：减少久坐时间和增加MVPA可直接延缓衰老进程，特别是改善衰弱状态。发现cAMP信号通路等关键分子机制，为精准抗衰老干预提供新靶点。公共卫生层面提示：控制BMI、腰臀比和戒烟可增强运动获益，制定"少坐多动"指南对健康老龄化具有重要意义。研究局限性包括样本限于欧洲人群、自报告暴露数据等，未来需更多族裔验证和RCT证据支持。