慢性口服伊布替尼改善阿尔茨海默病模型小鼠认知功能并减轻病理特征的多靶点治疗研究

本研究针对阿尔茨海默病(AD)多靶点治疗需求，探索了抗癌药物伊布替尼(Ibrutinib)的临床转化潜力。韩国脑科学研究院团队通过5个月慢性口服给药实验证实，低剂量(10 mg/kg)伊布替尼能显著改善5xFAD模型小鼠的空间记忆和识别记忆，同时减轻Aβ斑块沉积、tau蛋白过度磷酸化及神经炎症反应，且未诱发肝毒性。该研究为抗癌药物老药新用提供了重要依据，其通过同时调控BTK/EGFR信号通路抑制GSK3α/β活性，展现了多靶点干预AD病理进程的治疗优势。

　　

阿尔茨海默病(AD)作为最常见的神经退行性疾病，其治疗面临巨大挑战。传统单靶点药物难以应对AD复杂的病理网络，而抗癌药物因其多靶点特性成为研究热点。其中，布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂伊布替尼已在血液肿瘤领域广泛应用，但长期低剂量给药对AD的干预效果尚不明确。韩国脑科学研究院(Korea Brain Research Institute, KBRI)的研究团队在《Molecular Brain》发表的最新研究，为这一科学问题提供了重要答案。

研究人员采用5xFAD转基因小鼠模型，通过长达5个月的慢性口服给药实验，系统评估了低剂量伊brutinib(1和10 mg/kg)对AD病理进程的影响。研究整合了行为学测试(MWM水迷宫和NOR新物体识别)、免疫荧光染色、蛋白质印迹和实时PCR等技术，全面解析了药物对认知功能、Aβ沉积、tau磷酸化及神经炎症的调控作用。

慢性口服伊布替尼增强长期记忆
通过新物体识别和Morris水迷宫测试发现，10 mg/kg剂量组显著改善了5xFAD小鼠的识别记忆和空间记忆能力，且短期给药实验证实该效果并非药物本身的兴奋作用所致。

减轻Aβ病理特征

免疫荧光显示伊布替尼显著减少皮层和海马区Aβ斑块沉积，其中10 mg/kg组效果更为显著，证实其剂量依赖性清除淀粉样蛋白的能力。

调控tau磷酸化通路
研究首次发现慢性给药可抑制tau蛋白在Ser202/Thr205(AT8)和Thr212/Ser214(AT100)位点的异常磷酸化。机制研究表明，伊布替尼通过下调tau激酶GSK3α/β的磷酸化水平（而非DYRK1A）实现这一效果，提示其可能通过EGFR-off target作用阻断Aβ激活的GSK3β-Y216磷酸化。

抑制神经炎症反应

小胶质细胞标记物Iba-1和星形胶质细胞标记物GFAP表达显著降低，同时NLRP3炎症小体的mRNA和蛋白水平均受到抑制。这为阐明伊布替尼通过BTK-NLRP3轴调控神经炎症提供了直接证据。

安全性验证
长达5个月的给药未引起血浆ALT升高或肝脏凋亡标志物cleaved caspase-3变化，在野生型小鼠中同样显示良好安全性，为其临床转化奠定基础。

该研究突破性地证实了低剂量伊布替尼长期给药的多靶点治疗价值：不仅同时改善AD三大核心病理特征（Aβ沉积、tau病变和神经炎症），还揭示了其通过"on-target抑制BTK"和"off-target调控EGFR-GSK3β"的双重作用机制。特别值得注意的是，10 mg/kg的临床相关剂量即显示出显著疗效，远低于抗癌治疗剂量(560 mg/天)，极大提高了临床转化的可行性。这些发现为AD的联合治疗策略提供了新思路，也为抗癌药物老药新用开辟了更广阔的前景。未来研究需进一步明确BTK/EGFR通路的具体贡献，并开展更长周期的安全性评估以推进临床试验。