血清代谢物揭示肝脏表型特征及共享通路：基于人群影像学的研究成果

本研究通过靶向代谢组学分析376名KORA-MRI队列参与者的血清样本，结合磁共振成像(MRI)定量肝脏脂肪和铁含量，发现12种代谢物/指标与肝脏脂肪显著相关，27种与铁超载相关。研究首次在人群水平揭示氨基酸(如BCAA、α-AAA)和磷脂代谢(如lysoPC a C17:0、PC ae C38:2)是脂肪肝与铁超载的共享通路，并通过中介分析证实PNPLA3和HFE基因变异通过代谢物影响肝脏表型。该成果为代谢功能障碍相关脂肪肝病(MASLD)的早期诊断提供了新靶点，发表于《Molecular Medicine》。

　　

肝脏疾病正成为全球公共卫生的重大挑战，其中代谢功能障碍相关脂肪肝病(MASLD，原非酒精性脂肪肝NAFLD)的患病率已高达23.4%，而肝脏铁过载被发现会加剧纤维化进程。然而，目前缺乏能同时反映肝脏脂肪和铁代谢异常的早期生物标志物，且传统诊断工具如脂肪肝指数(FLI)在识别代谢正常人群的风险时表现有限。更棘手的是，铁代谢相关基因HFE变异与脂肪肝的关联机制尚未明确，这些知识缺口阻碍了针对性干预策略的开发。

德国赫尔姆霍兹慕尼黑研究中心(Helmholtz Zentrum München)的研究团队通过KORA-MRI人群队列研究取得突破。他们采用3T MRI精准量化376名参与者肝脏脂肪(≥5.56%定义为脂肪肝)和铁含量(≥41 s^-1为铁超载)，结合靶向代谢组学检测146种血清代谢物，发现脂肪肝与铁超载存在共同代谢通路，相关成果发表在《Molecular Medicine》。

研究主要采用三种关键技术：1) 3T磁共振多回波序列实现肝脏脂肪和铁含量的双定量；2) AbsoluteIDQ p180试剂盒进行标准化靶向代谢组学检测；3) 中介分析解析PNPLA3(rs738409)和HFE(rs1800562)基因变异通过代谢物影响表型的机制。样本来自德国奥格斯堡地区基于人群的KORA-FF4子队列，排除了心血管疾病患者。

血清代谢物与肝脏表型的关联

研究发现12种独特代谢物/指标与肝脏脂肪相关，包括支链氨基酸(BCAA)和芳香族氨基酸总和、α-氨基己二酸(α-AAA)及磷脂lysoPC a C17:0等。其中α-AAA在铁超载组也显著升高，提示其可能作为氧化应激标志物连接两种病理过程。值得注意的是，酰基-烷基磷脂酰胆碱与二酰基磷脂酰胆碱比值(PCae_PCaa)的降低与脂肪肝风险增加相关，这可能反映肝细胞膜磷脂重塑异常。

遗传-代谢-表型的级联效应

中介分析揭示：PNPLA3基因变异通过降低丙氨酸(Ala)、异亮氨酸(Ile)和谷氨酸(Glu)水平间接影响脂肪沉积，这些氨基酸对基因效应的抑制率达12.2%；而HFE基因则通过升高C7-DC酰基肉碱促进铁积累。这为基因变异导致肝脏病变的代谢中间步骤提供了直接证据。

共享通路与诊断价值

通路分析显示甘油磷脂代谢和苯丙氨酸-酪氨酸-色氨酸合成通路在脂肪肝和铁超载中均显著富集。尽管代谢物模型对脂肪肝的判别效能(AUC=0.769)略低于FLI(0.859)，但联合模型可提高铁超载的识别能力(AUC从0.658提升至0.723)，尤其在女性群体中改善显著。

这项研究首次在人群水平系统阐释了肝脏脂肪与铁代谢的交互网络，提出α-AAA和BCAA等代谢物可能作为MASLD进展的早期预警指标。发现铁相关基因通过特定代谢物影响脂肪沉积的机制，为开发针对铁代谢的干预策略提供了理论依据。尽管需要在独立队列中验证诊断模型的效能，但研究揭示的共享通路为理解MASLD异质性开辟了新视角，对实现疾病精准分型具有重要意义。