索马信号蛋白质组学特征揭示司美格鲁肽治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)的疗效机制

为解决肝活检在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)诊断中的侵入性局限，研究人员采用SomaSignal蛋白质组学技术，通过分析STEP 1/2和Sema-MASH试验数据，发现司美格鲁肽(2.4 mg/1.0 mg)可显著改善MASH组分(脂肪变、小叶炎症等)，其蛋白特征与组织学改变高度相关，为非侵入性评估MASH治疗反应提供新策略。

　　

代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)作为全球发病率达30%的慢性肝病，其诊断长期依赖有创的肝活检，且现有治疗手段有限。随着肥胖和2型糖尿病(T2D)的流行，MASH相关肝纤维化和肝癌风险持续攀升，开发无创诊断工具和有效疗法成为迫切需求。

来自Novo Nordisk A/S等机构的研究团队在《JHEP Reports》发表重要成果，创新性地运用SomaSignal蛋白质组学技术，通过分析三项临床试验(STEP 1/2和Sema-MASH)的1,962例患者数据，首次系统评估了GLP-1受体激动剂司美格鲁肽对MASH蛋白质组特征的影响。研究采用7k/5k SomaScan平台检测血清蛋白标志物，建立弹性网络逻辑回归模型量化脂肪变(12种蛋白)、小叶炎症(14种蛋白)等MASH组分，并与肝活检结果进行多维度验证。

主要发现包括：

1. 疾病分布特征：在超重/肥胖人群中，SomaSignal检测到脂肪变发生率高达71.7%(STEP 2-T2D患者)，15.1%符合MASH诊断标准，其中11.5%伴有显著纤维化(F2-4期)。
2. 治疗效应：司美格鲁肽2.4 mg使MASH病情减轻的几率显著提升5.26倍(STEP 1)和4.90倍(STEP 2)，且呈现剂量依赖性。脂肪变改善最为显著(OR=7.72)，其次为小叶炎症和肝细胞气球样变。
3. 组织学关联：在Sema-MASH试验中，SomaSignal概率变化与脂肪变(r=0.41)、炎症(r=0.37)的组织学改善显著相关(p<0.001)，但纤维化改善关联未达统计学意义。
4. 生物标志物验证：SomaSignal纤维化概率与FIB-4评分显著相关(r=0.27)，脂肪变概率与胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)呈正相关(r=0.37)。

这项研究开创性地证实了蛋白质组特征可作为MASH无创评估的生物标志物，其检测灵敏度与常规指标ALT/AST相比更具特异性。尤为重要的是，研究揭示了司美格鲁肽通过多靶点调控改善MASH病理特征的分子机制——不仅显著减轻肝脂肪沉积，还对炎症微环境和纤维化进程产生积极影响。

技术方法亮点：

1. 采用SomaLogic公司开发的核酸适配体技术，实现对1,307例STEP 1和643例STEP 2受试者血清的7k蛋白组分析
2. 建立基于活检验证的机器学习模型，将MASH组分量化为连续概率值
3. 通过混合效应逻辑回归分析治疗组间差异

结论与展望：该研究为MASH的精准诊疗提供了三重价值：其一，SomaSignal技术可替代约30%不必要的肝活检；其二，证实司美格鲁肽2.4 mg对MASH核心病理环节的广谱改善作用；其三，为未来药物临床试验提供了可量化的无创评估方案。尽管在纤维化动态监测方面仍需优化，但这项研究无疑推动了MASH诊疗进入"蛋白质组学时代"，为实现个体化治疗奠定基础。随着ESSENCE III期试验(NCT04822181)的推进，这些发现将有望转化为临床实践指南。