下丘脑BCL6通过抑制STAT3转录调控能量代谢稳态的新机制

为解决肥胖及相关代谢紊乱的神经调控机制问题，研究人员聚焦下丘脑POMC神经元中BCL6信号通路的作用。通过单细胞测序(snRNA-Seq)和功能实验，发现BCL6通过SIRT1介导的组蛋白去乙酰化抑制Stat3转录，进而削弱瘦素(leptin)-STAT3-POMC通路，导致能量消耗减少和肥胖。该研究为代谢疾病的靶向治疗提供了新思路。

　　

肥胖已成为全球公共卫生危机，其核心在于能量摄入与消耗的失衡。下丘脑作为代谢调控的"指挥中心"，其弓状核(ARC)中的POMC神经元通过释放α-黑素细胞刺激素(α-MSH)抑制食欲，而瘦素(leptin)通过激活STAT3信号增强该过程。然而在肥胖状态下，这一调控机制常出现"失灵"，但具体分子机制尚未阐明。

重庆医科大学附属第二医院的研究团队发现，在饮食诱导肥胖(DIO)小鼠和ob/ob肥胖模型中，下丘脑转录抑制因子BCL6表达显著上调。通过单核RNA测序(snRNA-Seq)技术，研究人员首次揭示BCL6在POMC神经元中特异性富集。为探究其功能，团队采用腺病毒介导的基因操作技术，结合代谢表型分析、染色质免疫共沉淀(ChIP-qPCR)和双荧光素酶报告系统，系统研究了BCL6在下丘脑能量代谢调控中的作用机制。

研究结果显示：在POMC神经元中特异性过表达BCL6的小鼠，在高脂饮食(HFD)喂养下出现食欲亢进、体重增加和能量消耗降低，伴随白色脂肪组织(eWAT)肥大和棕色脂肪组织(BAT)产热蛋白UCP1表达下降。分子水平上，BCL6过表达显著抑制了STAT3酪氨酸705位点(Y705)的磷酸化和POMC表达。相反，特异性敲除POMC神经元中的Bcl6基因可改善这些代谢异常。

机制研究发现，BCL6能直接结合Stat3启动子区-952至-965bp的位点，招募去乙酰化酶SIRT1，导致组蛋白H4K16和H1.4K26去乙酰化，从而抑制Stat3转录。这一发现解释了肥胖状态下瘦素信号减弱的表观遗传机制。值得注意的是，在POMC神经元中敲除Stat3可完全消除Bcl6敲除带来的代谢改善效应，证实STAT3是该通路的关键下游效应分子。

该研究首次揭示了下丘脑BCL6-STAT3轴在能量代谢调控中的核心作用，为理解"代谢性脑病"提供了新视角。特别值得注意的是，BCL6在肝脏和脂肪组织中的代谢调控作用与中枢神经系统呈现相反效应，这种"内外有别"的调控模式凸显了代谢器官间对话的复杂性。研究成果发表于《Journal of Advanced Research》，为开发靶向中枢BCL6的鼻喷制剂等非侵入性抗肥胖策略奠定了理论基础。