综述：癌症中脑表达X连锁家族蛋白的生物学潜力与机制：最新研究进展

这篇综述系统总结了脑表达X连锁（BEX）蛋白家族在多种癌症中的分子机制与治疗潜力，涵盖其结构特征、相互作用蛋白网络（如p75NTR、RUNX3、BCL-2等）及在胃癌（GC）、胶质母细胞瘤（GBM）、肝癌（HCC）等疾病中的双重调控作用（抑癌/促癌），为靶向治疗提供新思路。

　　

BEX蛋白家族：结构与功能特征
脑表达X连锁（BEX）家族包含BEX1-5五个成员，均位于X染色体，具有低复杂度结构域（LCD）和 coiled coil 域。BEX1-3在神经分化中起关键作用，而BEX4-5与肿瘤发生密切相关。例如，BEX3通过调控TrkA启动子影响神经元存活，BEX4则通过抑制SIRT2促进微管乙酰化，驱动肿瘤细胞适应非整倍体。

BEX的相互作用网络
BEX蛋白作为固有无序蛋白（IDPs），与多种关键分子互作：

• p75NTR通路：BEX1/3通过结合p75NTR调控神经元凋亡（NADE机制）。
• 癌症相关通路：BEX1与RUNX3结合抑制β-catenin转录，激活Wnt信号维持肝癌干细胞（CSCs）干性；BEX2通过JNK/c-Jun促进结直肠癌（CRC）增殖。
• 表观调控：BEX1启动子甲基化导致其在口腔鳞癌（OSCC）中沉默，恢复表达可抑制NF-κB信号。

BEX在癌症中的双重角色

• 抑癌作用：在OSCC中，BEX1通过下调NF-κB p65抑制肿瘤生长；BEX4通过上调SH2D4A抑制肾透明细胞癌（ccRCC）进展。
• 促癌机制：BEX2在胃癌中增强CSCs干性和顺铂耐药性；BEX4通过mTOR-YAP/TAZ通路促进胶质瘤放疗抵抗。

疾病特异性机制

• 肝癌：BEX1通过PPARγ/PDK1调控Warburg效应，维持肝母细胞瘤（HB）干细胞特性；BEX2受miR-370调控，激活MAPK/JNK通路促进HCC转移。
• 神经疾病：BEX3缺失导致mTORC2过度激活，引发小鼠认知障碍；BEX1在脑出血后抑制神经元凋亡。

治疗潜力与展望
靶向BEX家族的策略包括：

1. 表观干预：去甲基化药物恢复BEX1在OSCC中的表达。
2. 通路抑制：BEX2抑制剂BMPP可阻断胆管癌CSCs活性。
3. 联合治疗：BEX4沉默增强肝癌对索拉非尼的敏感性。

未来需深入探索BEX4/5的功能，并开发特异性小分子调节剂。动物模型（如BEX1^-/-小鼠）和类器官技术将助力机制解析，推动其作为生物标志物或治疗靶点的临床转化。