内源性大麻素系统介导的神经毒剂诱导认知功能障碍机制及治疗策略研究

来自国内的研究人员针对神经毒剂索曼（soman）诱发认知障碍的分子机制尚不明确这一关键问题，通过整合蛋白质组学和脂质组学技术，揭示了索曼通过上调DAGLα/MAGL/ABHD6酶活性破坏2-AG代谢，激活CB1R负反馈抑制cAMP/PKA通路导致线粒体功能紊乱的新机制，证实提升2-AG水平可有效改善认知损伤，为神经毒剂防治提供新靶点。

　　

这项突破性研究揭示了神经毒剂索曼（soman）诱发认知障碍的分子黑匣子。作为高毒性有机磷化合物，索曼通过加速老化机制不可逆结合乙酰胆碱酯酶，但其导致认知缺陷的深层机制始终成谜。研究团队采用11 μg/kg亚致死剂量连续14天皮下暴露的豚鼠模型，结合海马组织多组学分析，首次绘制出索曼神经毒性的分子图谱。

令人惊讶的是，索曼显著扰乱内源性大麻素系统（endocannabinoid system），特别是2-花生四烯酸甘油（2-AG）的生物合成与代谢通路。脂质组学数据显示2-AG代谢途径被显著抑制，而大麻素受体1型（CB1R）通路却异常活跃。深入机制研究发现，三种关键酶——二酰基甘油脂肪酶α（DAGLα）、单酰基甘油脂肪酶（MAGL）和α/β水解酶结构域6（ABHD6）的活性上调是2-AG代谢紊乱的罪魁祸首。

更引人注目的是，激活的CB1R通过负反馈调节环磷酸腺苷（cAMP）/蛋白激酶A（PKA）信号轴，引发线粒体稳态失衡和能量代谢障碍。电镜观察证实索曼暴露导致海马神经元和线粒体超微结构损伤，完美解释动物模型中出现的学习记忆能力下降现象。

研究团队在脑类器官模型中验证，可逆性MAGL抑制剂和ABHD6抑制剂能显著提升2-AG水平，成功挽救线粒体能量代谢危机。这一发现不仅拓展了对索曼系统神经毒性的认知，更为防治神经毒剂相关认知障碍提供了精准干预策略——调节内源性大麻素系统或将成为对抗化学武器伤害的新突破口。